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Ingresó como nuevo Miembro Correspondiente de la Academia Nacional de Medicina el Dr. Julio Cesar Delgado Cobos, médico cirujano de la Universidad Industrial de Santander. Especialista en Patología Clínica del Brigham and Women’s Hospital (BWH) de la Universidad de Harvard. Con posdoctorados en Inmunogenética e Inmunología de la Universidad de Harvard. Actualmente trabaja en el Departamento de Patología de la Universidad de Utah como director médico-ejecutivo de ARUP laboratories.

 

El doctor Delgado salió de Colombia hace 29 años para trabajar en USA, pero nunca ha perdido el contacto con el país. Define como su pasión la innovación e implementación de nuevos métodos para el diagnóstico y manejo de enfermedades. Los últimos años marcados por la pandemia estuvo trabajando en el desarrollo e implementación de pruebas moleculares y serológicas para diagnóstico y monitoreo de COVID-19, labor que le permitió conectarse nuevamente con Colombia para discutir con otros colegas acciones a implementar. El trabajo de ingreso para postularse como Miembro Correspondiente de la Academia se basa en el uso de anticuerpos monoclonales terapéuticos que han tenido un gran impacto los últimos años en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, en particular enfermedades autoinmunes y neoplasias.

 

Los anticuerpos

Son glicoproteínas, también llamadas inmunoglobulinas, que se encuentran unidas a la membrana de linfocitos B, o en la mayoría de los casos son secretadas en forma libre por células plasmáticas. Se producen como respuesta a la estimulación por antígenos, cada anticuerpo tiene su propio antígeno específico y unen antígenos foráneos durante las infecciones, -que es lo deseable-, pero también reconocen autoantígenos (moléculas del propio organismo que, a consecuencia de una ruptura de los mecanismos de tolerancia, es reconocida como extraña e induce la aparición de una respuesta inmunitaria), lo que conlleva el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

estructura de los anticuerposEl reconocimiento de antígenos por anticuerpos induce la neutralización de la entrada de patógenos, que causan la enfermedad, pero también produce citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y otra que se origina después de que el complemento se une.

La estructura de los anticuerpos es una molécula constituida por dos cadenas pesadas y dos livianas, una zona bisagra que separa la región inferior entre la inmunoglobulina (porción cristalizable importante para la farmacocinética y función efectora) y la porción superior del anticuerpo donde realmente se produce la unión al antígeno y es responsable de la especificidad.

 

 

Anticuerpos como terapéuticos

Anticuerpos policlonales. Secretados por células B múltiples que reconocen diferentes regiones del antígeno. Por ejemplo, la inmunoglobulina intravenosa, la inmunooglobulina RhD (IgG RhD) usada en mujeres Rh negativas. Evita, por ejemplo, que la madre Rh negativa forme anticuerpos contra los eritrocitos Rh positivos del feto, que pueden pasar a la circulación materna durante el nacimiento o el aborto, y la globulina antitimocítica usada en pacientes con rechazo de trasplante.

Anticuerpos monoclonales. Secretados por una célula B única que reconoce una sola región en el antígeno. Usados en investigación, laboratorio clínico y recientemente como terapéuticos.

Existen varias clases de inmunoglobulinas clasificadas de acuerdo a la cadena pesada, pero IgG es la clase más común usada como anticuerpos monoclonales terapéuticos (AMT). Su utilidad se basa en la alta especificidad y afinidad de unión de antígenos, esta características distingue a AMT de otros tipos de medicamentos comunes. Otros diferenciales frente a drogas comunes son el tamaño superior, el metabolismo, el tipo de administración parenteral, la frecuencia en la dosis que puede medirse en semanas, entre otros.

Los AMT se eliminan por dos mecanismos: mediante receptores celulares o mediante el sistema reticuloendotelial, pero existe un fenómeno particular a la IGg humana que permite que los anticuerpos se reciclen, debido a unos receptores en nuestro sistema que se conocen como receptores Fc neonatales que limitan la eliminación de los anticuerpos. Un anticuerpo una vez ingerido por una célula sigue un proceso en el que los lisosomas descomponen las macromoléculas en sus partes constituyentes, que luego se reciclan. El reciclaje por el receptor FC neonatal (FcRn) limita la eliminación. Los anticuerpos tienen una vida media mayor que cualquier otro tipo de molécula en el sistema humano. La vida media de los AMT es de 21 a 28 días.

Existen otros factores importantes en la farmacocinética: el peso, la edad, la severidad de la enfermedad. Una persona con mucho peso requerirá muchos más anticuerpos, una persona con una enfermedad severa requerirá más anticuerpos porque habrá más receptores con necesidad de bloquear.

Otro factor es el fenómeno de inmunogenicidad que es el fenómeno de producción de anticuerpos antidroga, es decir, anticuerpos anti-anticuerpos, que inducen una respuesta inmunitaria en contra de ellos mismos.

Los nombres de los medicamentos se rigen por un tipo de codificación. Un prefijo (que depende de la casa farmacéutica que lo produce) + una palabra objetivo/enfermedad (depende del tipo de enfermedad u objetivo que persigue el anticuerpo) + una palabra fuente (indica el origen del anticuerpo, ratón, quimérica, humanizada, o completamente humana) + un sufijo mab (que es invariable). De esta forma al ver el nombre se puede tener una idea del tipo de anticuerpo, tipo de uso y lo más importante el origen. Entre más cantidad de secuencias murinas existe en el anticuerpo, mayor probabilidad de inmunogenicidad que puede producir una falla en el tratamiento general.

En este momento en USA hay más de 100 anticuerpos aprobados por la FDA. Hay de dos tipos: el anticuerpo intacto o un fragmento del mismo que corresponde más o menos al 85% y otros constituidos por proteínas de fusión que pueden corresponder al 15%.

Los tipos de antígenos reconocidos por los anticuerpos monoclonales son: los receptores que se unen a la membrana celular (integrinas, EGFR, CD20, CD52, CTLA-4, PD-1, PD-L1), por lo general usados para el manejo de cánceres y los antígenos solubles, la principal clase son los anticuerpos contra las citocinas (TNF, IL-6, IL-17, IL-12/23) muy importantes para la respuesta inmune relacionada con autoinmunidad e inflamaciones crónicas.

Hoy en día, básicamente toda la medicina está siendo impactada con el uso de AMT, pero principalmente la oncología, la autoinmunidad (gastroenterología y reumatología), dermatología, desordenes sanguíneos, asma, neurología, problemas cardiovasculares, oftalmología y los trasplantes.

En las enfermedades autoinmunes que son las enfermedades más comunes en USA, después del cáncer y las enfermedades cardiovasculares y afectan a cerca de 25 millones de personas en este país, el uso de AMT que producen un antagonismo específico de citocinas ha revolucionado el tratamiento de pacientes con autoinmunidad. Una de estas citocinas que ha sido el objetivo principal de esos anticuerpos monoclonales es el factor de necrosis tumoral (TNF), y desde 1998 ha existido un AMT contra el TNF llamado infliximab. Hoy en día existen 5 antagonistas del TNF aprobados por la FDA.

Las condiciones actuales aprobadas para estos antagonistas del TNF son la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa, la espondilitis anquilosante, la psoriasis/artritis psoriásica, y la psoriasis de placas. Estos antagonistas reducen la actividad de la enfermedad e inducen a la remisión de los pacientes.

Hay dos tipos de fracaso al tratamiento con antagonistas del TNF. Uno primario que se caracteriza por la ausencia de mejoría de síntomas y signos clínicos durante la terapia de inducción, pacientes que no mejoran desde el principio y constituyen aproximadamente el 30% de los pacientes que comienzan el tratamiento. La mayoría de estos fracasos se deben a factores fármaco cinéticos que producen una eliminación mayor del anticuerpo durante su suministro. Otros factores son albúmina baja, un nivel base inflamatorio alto, superficie de peso corporal alta y género masculino.  Se maneja desde el punto de vista clínico mediante el aumento de la dosis o la disminución del intervalo de la dosis.

El fracaso del tratamiento secundario se caracteriza por la pérdida de respuesta clínica luego de una mejoría inicial y se presenta en aproximadamente el 50% de los pacientes. La mayoría de los casos son secundarios a inmunogenicidad: aparición de anticuerpos anti-droga (AAD). En los últimos años una alternativa ha sido el uso de pruebas de laboratorio clínico que midan niveles de AMT y AAD, para seleccionar un manejo apropiado basado en el mecanismo más probable responsable por el fracaso del tratamiento.

Hay dos tipos de monitoreo terapéutico de antagonistas del TNF. Reactivo, donde se trata de evaluar y manejar pacientes con fracaso primario o secundario, una vez que el paciente ha desarrollado el fracaso al tratamiento, se mide la droga y se mide el anticuerpo contra la droga, y de acuerdo a esta matriz se toman las decisiones para modificar el tratamiento.

El otro tipo de monitoreo es el proactivo cuyo objetivo es prevenir que la persona desarrolle el fracaso al tratamiento. Se hace un monitoreo programado de niveles de AMT + otros marcadores de inflamación (ej. calprotectina fecal) para optimizar la dosis. Los métodos de laboratorio usados para medir estos niveles son los formatos de ELISA, la cromatografía de fluidos de alta resolución y la espectrometría de masas.

célula con receptores de TNFEl Dr. Delgado ha trabajado en el desarrollo de un método diferente que permita no solamente medir la concentración de la droga sino también los niveles funcionales de la misma. Crearon una célula que tuviera receptores de TNF y transcribieron dos promotores, uno que respondiera a la estimulación por TNF y otro constitutivo que usaban como control.  De esta manera cuando se añadía TNF a la célula en un pozo de cultivo, el TNF desarrollaba una señal a través de diferentes factores transcripcionales.

Por ejemplo, en el caso de una persona que no tenga niveles funcionales de droga en el sistema, el TNF que se añade a la célula no será inhibido por la droga y la célula va a fluorescer y en el caso de una persona que tenga cierta cantidad de anticuerpos dentro del sistema, ese anticuerpo va a limitar desde cierto punto de vista la unión del TNF disminuyendo la fluorescencia de la célula.

Para medir la concentración del anticuerpo contra la droga (AAD), usan dos tipos de ensayos. En un paciente sin anticuerpos neutralizantes, al suero se agrega la droga y el TNF va a ser bloqueado completamente por la droga, la célula no va a tener luminiscencia, pero si la persona desarrolla anticuerpos contra la droga, el anticuerpo se va a unir a la droga y permitirá que el TNF añadido produzca fluorescencia. Este método permite la detección de AAD neutralizante, se puede adaptar fácilmente para la medición de AAD contra cualquier antagonista del TNF. Se recomiendan muestras antes de la siguiente dosis para la medición de AAF para disminuir la probabilidad de interferencia por el AMT. La medición de niveles séricos de AMT y AAD es el estándar de manejo médico en pacientes con fracaso del tratamiento.

Los AMT son la clase de terapéuticos de mayor crecimiento en varias áreas de la medicina, son una terapia probada y eficaz para el tratamiento de cáncer y varias enfermedades inmunes.

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El comentario de orden estuvo a cargo del doctor John Mario González Escobar, médico cirujano de la Universidad de Caldas con doctorado en Ciencias Básicas Médicas de la Universidad del Valle. Profesor titular de la Universidad de los Andes, Miembro Correspondiente de la Academia Colombiana de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales y Miembro Correspondiente de la Academia Nacional de Medicina. El Dr. González complementó apartes del trabajo sobre anticuerpos monoclonales terapéuticos del Dr. Delgado, destacó el impacto que ha tenido este trabajo para la comunidad científica y resaltó también su lado humano consagrado a su familia.

 La sesión de ingreso puede verse en: https://www.youtube.com/watch?v=vXeDgIftGTM

Resumen de la sesión, Victoria Rodríguez G., responsable plataformas digitales ANM.

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