Una serie de sustancias como histamina, serotonina, bradiquininas, angiotensina, sustancia P y eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) se denominan autacoides (agentes medicinales por sí mismos) pues son formados por el metabolismo de un grupo de células, alterando la función de otras células a nivel local. Son importantes en el mantenimiento de la homeostasis y hacen parte de los fenómenos fisiológicos y patológicos que le dan racionalidad a la terapéutica farmacológica.
Se consideran mediadores químicos de la inflamación y en el amplio concepto de la signalogía intercelular, de la regulación visceral y de la neuro-inmuno-endocrinología, estas sustancias y algunas otras vendrían a ser señaladas como hormonas locales debido a que no existen depósitos de ellos en las células, sino que se sintetizan y liberan localmente según la demanda, se metabolizan con rapidez por lo que son detectables solo por periodos cortos; intervienen en la regulación visceral, junto con el sistema nervioso autónomo –a través de los neurotransmisores- y las hormonas convencionales. No discutiremos en detalle aminas autacoides como la histamina o la serotonina, que tienen efectos vasodilatadores o vasoconstrictores, bronco-constrictores, etc., o neurotransmisores colinérgicos o adrenérgicos, como la acetil-colina y la nor-epinefrina. Varias de estas sustancias son mediadoras de la inflamación.
La histamina es una amina idazólica involucrada en las respuestas locales del sistema inmune. También regula funciones normales en el estómago y actúa como neurotransmisor en el sistema nervioso central, desempeña una función en la quimiotaxis leucocitaria. Es sintetizada y liberada por neuronas del sistema nervioso central (núcleo túberomamilar y núcleo posterior del hipotálamo) que usan la histamina como neuromodulador. Fuera del sistema nervioso central es un mediador de medios fisiológicos. Se encuentra fundamentalmente en células cebadas del tejido conectivo y en los basófilos . Una vez sintetizada, se introduce en vesículas y saldrá estimulada por el calcio. Los mastocitos y las células del endotelio vascular también sintetizan y almacenan histamina a partir de la histidina. La histamina modula o regula las respuestas a otros neurotransmisores como acetilcolina, opiáceos o GABA e incrementa la excitabilidad de las neuronas del sistema nervioso central. Regula funciones hipotalámicas, relación vigilia/sueño—por medio de los receptores H1, lo cual explica la capacidad sedante de los antihistamínicos clásicos—, al actuar sobre los receptores H1 inhiben el apetito y juega un papel en el control de la presión arterial, regulación de glucosa y lípidos, del consumo de líquidos, temperatura corporal y secreción de hormona antidiurética, así como en la percepción del dolor. En exceso, puede estar relacionada con una contracción permanente de un grupo de músculos (distonía). Se ha demostrado que la histamina está envuelta en la degeneración neuronal y neurotoxicidad. La histamina es un vasodilatador, por interacción de los receptores H1 y H2 que están distribuidos en todos los vasos de resistencia y casi todos los lechos vasculares y ejerce su acción al combinarse con receptores celulares específicos y son de cuatro tipos: H1, H2, H3, y H4, acoplados a la proteína G y con antagonistas específicos. La célula histaminérgica está expuesta a innumerables hormonas, permitiéndole realizar interacciones relevantes entre las vías de señalización.
La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) es una monoamina neurotransmisora sintetizada en las neuronas serotoninérgicas del sistema nervioso central y en las células enterocromafines del tracto gastrointestinal de los seres vivos, incluyendo animales y algunas plantas y frutas. En el sistema nervioso central la serotonina es un neurotransmisor inhibitorio de la ira, la agresión, la temperatura corporal, el humor, el sueño, el vómito, la sexualidad, y el apetito. Estas inhibiciones están relacionadas directamente con síntomas de depresión. Se encuentra abundantemente en el tracto gastrointestinal y está depositada en las plaquetas. Sus receptores son los de 5-HT, localizados en la membrana neuronal. Por lo general están acoplados a receptores de proteína G. Regula la secreción de algunas hormonas, como la del crecimiento y otras hipofisiarias, inhibe la secreción gástrica, estimula la musculatura lisa y es importante en la proliferación linfocitaria dependiendo del tipo de receptor. Con tiempo soleado la serotonina se condiciona a la luz, con un aumento progresivo del bienestar con mayor estímulo sexual, con aumento de la concentración cerebral. Para que se produzca la eyaculación y el orgasmo, el hipotálamo libera oxitocina. Después de eyacular, aumenta considerablemente la cantidad de serotonina cerebral, lo que provoca un estado de tranquilidad y un periodo refractario para nuevos orgasmos. Cuando se reabsorbe la serotonina por la hipófisis, hay una retroalimentación que estimula la liberación de la hormona del crecimiento y de prolactina (hormonas somatomamotropas) e inhibe la secreción de gonadotrofinas.
La sustancia P es un neuropéptido que actúa como neuromodulador y neurotransmisor especialmente involucrado en la percepción del dolor (1). Quininas La bradiquinina (Tabla 1) es un péptido de nueve aminoácidos, derivada del decapéptido calidina o bradiquininógeno, que a su vez se deriva de la globulina alfa 2, por acción de la calicreína. Su síntesis recuerda la de las angiotensinas del sistema de la renina.
La bradiquinina tiene un potente efecto vasodilatador y es uno de los mediadores fisiológicos liberados por el mastocito en la anafilaxia. La calidina y la bradiquinina son importantes en la coagulación sanguínea, fibrinólisis y actividad del complemento, aumentan la permeabilidad capilar, producen vaso dilatación, edema, dolor y contracciones repetidas en el músculo liso. Los salicilatos y gluco-corticoides inhiben la respuesta de las quininas al evitar la activación de la calicreína.
Tabla
Quininas, acciones farmacológicas
Riñón
- Afectan la composición y el volumen de orina
- Aumentan el transporte de cloruros en los conductos colectores
- La aldosterona aumentaría los niveles de calicreína renal, sugiriendo de éste modo su papel en la regulación local de la función renal.
- Sistema cardiovascular •
- Vasodilatación periférica e hipotensión (por inyección I.V.) •
- Dilatación de vasos sanguíneos de músculo, riñón, vísceras, varias glándulas, vasos coronarios y cerebrales. •
- Promueven dilatación de arterias pulmonares fetales, cierre del conducto arterioso y constricción de los vasos umbilicales.
Shock • - Activación del sistema de kininas •
- shock séptico •
- anafilaxia •
- pancreatitis aguda.
- Inflamación y dolor
- Aumentan la permeabilidad vascular •
- Aumento de la presión hidrostática •
- Producción de edema. Los receptores de bradiquininas en el sistema nervioso central están implicados en la nocicepción, participan activamente en la respuesta inflamatoria siendo potentes agentes causantes de dolor.
Aparato respiratorio •
Alergias • Rinitis • Bronco espasmo • Angioedema
Eicosanoides
Son una clase de autacoides que tienen acción autocrina; este sistema es una variante del sistema paracrino en la que las células que sintetizan y segregan la sustancia son también las células blanco. Los eicosanoides son mediadores lipídicos de la inflamación y de las reacciones de hipersensibilidad, sustancias fisiológicamente activas derivadas del ácido araquidónico (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos y sus precursores, los hidroxi-ácidos), sintetizadas a través de la cascada de este compuesto. Son ácidos carboxílicos cíclicos (prostaglandinas y tromboxanos) o lineales (leucotrienos e hidroxiácidos), son derivados de ácidos grasos poli-insaturados de veinte átomos de carbono –ácidos eicosaenoicos- como el ácido araquidónico, el ácido homo-gamma-linoleico y el ácido eicosa-pentaenoico (EPA) y se almacenan en la bicapa lipídica de las membranas celulares. Si la dieta es rica en vegetales el organismo se enriquecerá de ácido dihomo-gamma-linoleico, si es rica en carnes rojas se enriquecerá de ácido araquidónico y si es rica en pescado de ácido eicosapentaenoico. Los fosfolípidos son componentes de la membrana y actúan como reserva de ácido araquidónico –el ácido eicoesanoico más abundante en el hombre- que se hidroliza mediante la fosfolipasa A2 y la fosfolipasa C.
Para iniciar la síntesis de eicosanoides se necesitan estímulos químicos (hormonas o neurotransmisores), físicos (calor, corriente eléctrica) hipoxia, etc. A partir de esta etapa las cinco vías de la cascada originan diversos compuestos biológicamente activos, según las enzimas presentes en los correspondientes tejidos (Figura 1). Las dos vías más importantes son la mencionada ruta cíclica y la lineal, que dan lugar a prostaglandinas y tromboxanos, o a hidroxiácidos y leucotrienos, respectivamente (2).
Vía cíclica o de la ciclo-oxigenasa
El ácido araquidónico se transforma en PGH2 mediante la prostaglandina sintetasa, que tiene dos componentes catalíticos o actividades enzimáticas diferentes: ciclooxigenasa e hidroperoxidasa. Sólo hay dos izo enzimas de la ciclooxigenasa que son capaces de convertir el ácido araquidónico en prostaglandinas: La PGH Sintetasa o Cox I y la PGH Sintetasa 2 o Cox -II. La primera se encuentra constantemente en los tejidos mientras que la segunda puede ser inducida. La Cox-I tiene funciones de mantenimiento principalmente (por ejemplo la protección gástrica), mientras que la Cox-II se produce tempranamente y de forma masiva por las células inflamatorias e inmunes y su producción se aumenta por factores de crecimiento, promotores tumorales, citoquinas y especialmente por endotoxinas bacterianas. Estas enzimas se han vuelto muy conocidas porque recientemente han aparecido algunos AINE inhibidores de la Cox 2 que combaten la inflamación reduciendo notoriamente los efectos indeseables gástricos. Las PG2 son compuestos proinflamatorios, producidos como respuesta de defensa del organismo frente a una infección: incrementan la temperatura del organismo, provocan vaso dilatación.
Metabolismo del ácido araquidónico.
Prostaglandinas
La PGH2 da lugar a todas las prostaglandinas y a todos los tromboxanos. La primera etapa de la reacción es catalizada por la actividad ciclo-oxigenasa que rompe el ciclo pentano porque coge O2 molecular y las cargas negativas hacen que se corra el electrón y se forma el ciclo pentano. Se forma la PGG2 y, al ser muy inestable, rápidamente se transforma por la actividad hidroperoxidasa a PGH2 porque rompe el grupo peróxido. La PGH2 es la intermediaria que da lugar a todas las prostaglandinas y tromboxanos. Las PG y TX que se forman del ácido araquidónico son los de la serie 2. Las PG tienen actividades biológicas muy diferentes. La especificidad de la síntesis de PG es que cada tejido sólo tiene un enzima y sólo puede sintetizar una única PG. Químicamente las prostaglandinas son hidroxi-ácidos insaturados con un esqueleto de 20 carbonos y un ciclo pentano. Se les determina con una letra y un número. Las series 1,2 y 3 tienen respectivamente uno, dos y tres dobles enlaces en las cadenas alifáticas laterales. Aunque comparten una estructura química básica, existen diversos grados de instauración y sustitución, tanto en el anillo como en la cadena alifática y estos determinan diferencia de acción de acuerdo a la estructura química. La variabilidad de saturación, sustitución e instauración determina la actividad biológica de la sustancia. Por ejemplo, la PGA1 y la PGA2 –a pesar de tener un doble enlace de diferencia, comparten casi los mismos efectos biológicos sobre el músculo liso no vascular. La PGE1 y PGE2 comparten también sus efectos sobre la presión arterial y sobre el músculo liso no vascular, a pesar de que tienen un doble enlace de diferencia en su molécula. Desde el punto de vista de la estructura química, el control biológico lo da el ciclo pentano. Las prostaglandinas (Tabla 2) son clasificadas en nueve grupos que se distinguen por los sustituyentes en un anillo de 5 átomos de C. Las prostaglandinas de la serie F se clasifican de acuerdo a la configuración del grupo –OH en el C9 como alfa y beta. Las G, H e I no difieren en cuanto a los sustituyentes del anillo, pero si en el grupo R2, la prostaglandina G tiene el grupo 15-S-hidroxiperóxido en lugar del 15-S-hidroxi, que está en la prostaglandina H. El número después del nombre de la prostaglandina enseña la cantidad de enlaces dobles en las cadenas R1 y R2 11.
Los tromboxanos de configuración natural se dividen en A y B.
Funciones de algunas Prostaglandinas • PGE1: Relaja el músculo liso. • PGI-2 (prostaciclina): Es un poderoso vasodilatador e inhibe la agregación plaquetaria. • PGE2 y PGF alfa 2: Se utilizan en ginecoobstetricia para aumentar la actividad uterina. • TXA2 (tromboxano A2): Produce agregación plaquetaria y vasoconstricción.
Hay efecto prostaglandínico prácticamente sobre todos los tejidos, pero hay algunas acciones sobre sistema específicos. Sobre el sistema reproductor actúan las series E y F, pero no la A. Sus efectos propios son los de estimular el útero grávido para contraerse, producir luteólisis y por ende disminución de la producción de progesterona y mediador a nivel del eje hipotálamo-hipófisis del factor liberador de la hormona luteinizante y de la secreción de la hormona luteinizante. En el aparato digestivo se ha visto acción de las series E, F y A (3-16).
NEUROTRANSMISORES
Un neurotransmisor es una biomolécula que transmite información de una neurona presináptica a otra neurona postsináptica consecutiva, cambiando su potencial de acción. La sinapsis es el espacio que une a estas dos neuronas, al la cual se libera el neurotransmisor procedente de una vejiga neuronal presináptica durante la propagación del impulso nervioso. Este neurotransmisor se une a receptores específicos situados en la membrana neuronal postsináptica. Según la clase, un neurotransmisor se puede sintetizar en el soma neuronal o en las terminaciones nerviosas. Algunos neurotransmisores se sintetizan directamente en las terminaciones nerviosas por acción de enzimas sintetizadas en el soma, transportadas a estas terminaciones. Por el axón fluye una corriente de sustancias libres o encerradas en vesículas, que pueden ser precursores tanto de los neurotransmisores o sus enzimas, llamada flujo axónico. Algunos neurotransmisores pueden actuar como neurohormonas de acción local o paracrina. Aunque el neurotransmisor es considerado una forma de comunicación celular distinto de las hormonas, la distinción es difusa.
En términos amplios, podríamos considerar hormona a cualquier sustancia que liberada por una célula actuase sobre otra célula, sin tener en cuenta si va lejos por la circulación de manera endocrina, si viaja por el axón, o se vierte al espacio intersticial para actuar en la célula de al lado de manera paracrina, si conecta con ella de manera yuxtacrina, o si actúa en ella misma (además de en otras partes) de manera intracrina.
Los neurotransmisores se pueden agrupar en neurotransmisores propiamente dichos, y en neuromoduladores. Estos últimos actúan de forma similar a los primeros pero no están limitados al espacio sináptico, sino que intervienen directamente en la fase postsináptica. Los principales por su composición química se pueden clasificar en colinérgicos (como acetilcolina), adrenérgicos como catecolaminas (norepinefrina, dopamina) o indolaminas (serotonina, histamina), aminérgicos (ácido gama aminobutírico o GABA, glicina, glutamato), peptidérgicos (endorfinas, encefalinas, vasopresina, oxitocina y otras) o radicales libres (óxido nítrico, monóxido de carbono, ATP y ácido araquidónico). Cuando llega un impulso nervioso al extremo axonal, se descarga el neurotransmisor (estimulador o inhibidor) en la hendidura sináptica y es captado por receptores específicos de la membrana postsináptica, despolarizándola y generando un nuevo impulso nervioso.
Biomoléculas
Las biomoléculas son constituyentes de los seres vivos, aunque las de tipo inorgánico pueden también estar presentes en la materia inerte. Los cuatro bioelementos más abundantes en los seres vivos son el carbono, el hidrógeno, el oxígeno y el nitrógeno. Ellos comparten electrones, debido a su pequeña diferencia de electronegatividad, forman enlaces covalentes y compuestos tridimensionales con número variable de carbonos; permiten la formación de enlaces múltiples entre C y C, C y O, C y N, así como estructuras lineales ramificadas cíclicas, heterocíclicas, etc. 4. Permiten la posibilidad de que con pocos elementos se den una enorme variedad de grupos funcionales (alcoholes, aldehídos, cetonas, ácidos, aminas, etc.) con propiedades químicas y físicas diferentes. Se clasifican en biomoléculas inorgánica (agua y sales minerales) y orgánicas (hidratos de carbono, lípidos, proteínas, ácidos nucleicos y vitaminas).
Académico Alfredo Jácome Roca
Internista-Endocrinólogo
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