Caminando a hombros de gigantes: intersección entre la genómica y la IA. I Parte

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Por Andrés F. Cardona, MD MSc PhD MBA.

Pocas frases han resultado tan acertadas como el motivo primario de esta entrada “Caminamos a hombros de gigantes”. Este decálogo impreso en la revolución científica del siglo XVII y expuesto ampliamente en la Philosophiæ naturalis principia mathematica recogió de manera sencilla un apotegma de máximo calado. El sentido de la cita de Newton deja entrever que la dinámica de sus logros se apoyó, no sólo en sus propias virtudes, si no también en el conocimiento y saberes construidos por otros previamente. El origen de esta sentencia viene de una carta que escribió Isaac Newton a Robert Hooke el 15 de febrero de 1676, y proviene de un elocuente parafraseo a Bernard de Chartres, filosofo del siglo XII que había escrito “Somos como los enanos aupados a hombros de gigantes, de manera que podemos ver más cosas y más lejanas que ellos, no por la agudeza de nuestra vista o por nuestra elevada estatura, sino porque estamos alzados sobre ellos y nos elevamos sobre su gigantesca altura” (Según Jean de Salisbury). Simplificando la metáfora en la visión pragmática de John McCarthy, Marvin Minsky, Nat Rochester y Claude Shannon, la inteligencia artificial (IA) es la simulación de la razón en un agente no vivo. Posteriormente, y en el contexto diagnóstico se definió la IA como cualquier sistema o plataforma que permita interpretar adecuadamente diversos datos relacionados con salud, especialmente en su forma nativa. Globalmente, la mayoría de las tareas de interpretación de la IA se pueden agrupar por clases de problemas incluyendo la digitalización de imágenes, el análisis de series de tiempo, reconocimiento de voz, y el procesamiento del lenguaje natural, entre otros. Algunas de estas áreas tienen asociaciones diagnósticas que no parecen tan obvias, como la identificación de elementos reguladores del genoma a través de lectores visuales que permiten identificar lecturas anormales recurrentes en las secuencias de ADN, de forma análoga a la usada para la identificación de patrones de píxeles en imágenes por convolución (1,2).

La IA se inspira en algoritmos in vivo, amplificando su capacidad de forma exponencial. Sin embargo, las aplicaciones de la IA en la genómica clínica están dirigidas a realizar tareas que resultan no funcionales para el utilitario humano debido a la propensión al error de los enfoques estadísticos estándares. Muchas de las herramientas de la IA se han adaptado para abordar múltiples pasos involucrados en el análisis genómico, incluido el llamado de variantes y su clasificación, el análisis de la correspondencia entre el fenotipo y genotipo, y eventualmente, predecir la modificación dinámica del fenotipo a partir de un genotipo base (3).

La interpretación clínica del genoma es sensible a la identificación de variantes individuales entre millones que constituyen el ecosistema de una célula entre millones de ellas, evento que requiere una precisión extrema. Las herramientas convencionales son propensas al equívoco sistemático asociado a la sutileza propia de la preparación de las muestras y librerías, a la tecnología utilizada para la secuenciación, al contexto de la secuencia, y por la influencia, muchas veces impredecible de la evolución biológica (mosaicismo somático o cambios epigenéticos) (4). Los algoritmos generados por la IA pueden aprender los sesgos del análisis del genoma a partir de una fuente de variantes de referencia para producir estrategias adaptativas para el llamado de variantes. DeepVariant, una plataforma para el llamado de variantes basado en redes neuronales convolucionales demostró recientemente un mayor rendimiento para la identificación de variantes a partir de dependencias complejas en la secuenciación (5). Además, resultados recientes sugieren que el Deep learning esta listo para revolucionar la identificación de variantes para las tecnologías de secuenciación basadas en nanoporos (6). Hace poco, Luo y colaboradores demostraron la utilidad de la red neuronal convolucional Clairvoyante, un modelo capaz de reducir el margen de error del análisis de una secuencia nucleotídica bajo el 5%. Este sistema disponible en código abierto obtuvo puntajes superiores al 90% para la predicción de variantes (incluyendo SNP o indels) obtenidas a partir de las plataformas Illimina, PacBio y Oxford Nanopore. El modelo de IA fue reproducible en muestras independientes y logró encontrar variantes en menos de 2 horas en un servidor estándar (7).

Clasificación de variantes

Se han desarrollado diversos métodos para la clasificación de variantes no sinónimas (8). Algunos, se han integrado en meta-predictores basados ​​en Deep learning (modelos que procesan y fusionan las predicciones producidas por varios otros predictores) que superan tanto a sus componentes individuales como a la combinación de estos cuando se integran mediante una regresión. Por ejemplo, el enfoque combinado de agotamiento dependiente de anotaciones (CADD, por su denominación en ingles combined annotation-dependent depletion approach) integra una variedad de características en un algoritmo de aprendizaje automático enfocado en predecir la patogenicidad de las variantes genéticas. Una extensión de CADD basada en Deep learning, denominada DANN, demostró un rendimiento mejorado utilizando el mismo conjunto de características de entrada que CADD, pero combinadas en una red neuronal profunda (9). No obstante, por el momento la precisión en la clasificación de las variantes no ha resultado suficiente para facilitar la interpretación de los informes clínicos.

Otros métodos basados en AI hacen predicciones a partir de datos de sencuencias protéicas o de ADN con un mínimo de elaboración manual. El enfoque de PrimateAI que utilizó una red neuronal convolucional uso información de especies cruzadas para facilitar el análisis. La red pudo aprender dominios de diferentes proteínas relevantes, aminoácidos conservados y mutaciones patogénicas con representatividad en múltiples enfermedades. PrimateAI integró su entrenamiento a partir de 120.000 muestras humanas y superó sustancialmente el rendimiento de otras herramientas de uso regular para la predicción de variantes patogénicas incluidas en Clinvar (10).

Clasificación de variantes no codificantes

La identificación computacional y la predicción de la variación patogénica de regiones no codificantes sigue siendo un desafío abierto para la genómica humana. Hallazgos recientes sugieren que los algoritmos de IA mejorarán sustancialmente nuestra capacidad para comprender la variación genética de las regiones no codificantes. Los defectos en el empalme génico son responsables del 10% de la variación genética patogénica, suelen ser raros y difíciles de identificar debido a la complejidad de los potenciadores de empalme (splicing enhancers) intrónicos y exónicos. SpliceAI, es una red neuronal profunda de 32 capas capaz de predecir empalmes canónicos y no canónicos directamente a partir de los datos de una secuencia de unión exón-intrón (11) (Figura 1). Sorprendentemente, SpliceAI pudo usar información de una secuencia de largo alcance (long-range sequence) para aumentar la precisión para predecir desde un 57%, utilizando un tamaño de ventana corto (80 nucleótidos) típico para muchas herramientas de predicción de empalme, hasta el 95% cuando se usó el algoritmo de IA. De igual forma, el modelo de IA fue capaz de identificar variantes candidatas de empalme críptico (ocultas) subyacentes a los trastornos del neurodesarrollo. Otro enfoque basado en Deep learning (DeepSEA) mejoró sustancialmente la capacidad para predecir la presencia de sitios hipersensibles a la ADNasa, diversas vías de transcripción y los cambios estructurales en las histonas (12). Como ejemplo, varias extensiones del modelo DeepSEA usadas en secuencias genómicas de familias con trastornos del espectro autista han revelado mutaciones de novo en segmentos no codificantes (13). En paralelo, extensiones del algoritmo ExPecto revelaron una mejoría en la capacidad pronóstica de diferentes perfiles de expresión génica extraídos a partir de secuencias de ADN germinal y somático (14).

Figura 1. SpliceAI, una red neuronal profunda que modela con precisión el empalme de ARNm a partir de una secuencia genómica y predice la presencia de mutaciones de cripticas no codificantes en pacientes con enfermedades genéticas raras.

Mapeo fenotipo-genotipo

El genoma humano contiene numerosas variantes genéticas patogénicas o potencialmente patogénicas (15), independientemente del estado de salud del individuo estudiado (16). Los algoritmos de AI han permitido mejorar el mapeo fenotipo-genotipo, especialmente a través de la extracción de información derivada del diagnóstico clínico, la integración de imágenes y el uso de datos derivados de registros electrónicos de la historia clínica. Considerando la utilidad de las imágenes dentro del procesamiento del diagnóstico genético, el desarrollo de la estructura facial constituye un ejemplo perfecto. La ontología del fenotipo humano enumera 1.007 términos para las anomalías faciales; estas alteraciones están asociadas con 4.526 enfermedad y 2.142 genes. Un experto en dismorfología a menudo identificará estas anomalías de manera individual y las sintetizará en un diagnóstico puntual o la conjunción de estos. Es así como el diagnóstico clínico puede enfocar la secuenciación de genes específicos basado en el fenotipo dominante. A menudo, el diagnóstico clínico y los hallazgos moleculares se superponen, pero no coinciden con precisión debido a la similitud fenotípica de múltiples alteraciones nosológicas bien caracterizadas. DeepGestalt, es un algoritmo de análisis de imágenes faciales basado en redes neuronales convolucionales que supera la valoración clínica, siendo lo suficientemente preciso para distinguir entre diagnósticos moleculares asignados a un mismo diagnóstico (por decir algo, diversas formas moleculares del síndrome de Noonan) (17) (Figura 2). Al integrar DeepGestalt con PEDIA (sistema de interpretación del genoma que integrado) el modelo fue capaz de utilizar características fenotípicas extraídas de fotografías faciales para priorizar con precisión variantes patogénicas candidatas para 105 trastornos monogénicos diferentes en una población de 679 casos analizados (18). Estos hallazgos han permitido conjeturar acerca de la utilidad del DeepGestalt para realizar escaneo facial dinámico facilitando la identificación de numerosos síndromes genéticos (19), entre otros, el síndrome de Cornelia de Lange diagnosticado por IA con una exactitud del 98.6% (75-85% para la evaluación clínica), o el síndrome de Angelman determinado con una precisión del 92% (72% para el diagnóstico clínico) (17).

A pesar de la notable integración entre la genómica y la IA, aún persisten los sesgos propios de la selección en el proceso de aprendizaje. Por ejemplo, el DeepGestalt mostró precisión marginal para la identificación del síndrome de Down en individuos de ascendencia africana versus caucásicos europeos (36.8% frente a 80%, respectivamente) (18). El reentrenamiento del modelo con ejemplos del síndrome de Down en sujetos de raza negra mejoró el perfil diagnóstico con una precisión próxima al 95%, dejando claro que el rendimiento inicial es propenso a la desigualdad interpoblacional favorecida por la subrepresentación muestral en el grupo de entrenamiento (19).

Figura 2A. DeepGestalt, flujo de alto nivel. La imagen de entrada se procesa primero para lograr una detección del perfil facial, para la detección de puntos de referencia y su alineación. Después del preprocesamiento, la imagen de entrada se recorta en regiones. Luego, cada región alimenta una red neuronal convolucional para obtener un vector softmax que indica su correspondencia con cada síndrome en el modelo. Los vectores de salida de cada estrato de la red neuronal convolucional se agregan y clasifica para obtener la lista que se correlaciona con el patrón genómico. El histograma del lado derecho representa los síndromes de salida del DeepGestalt, ordenados por la puntuación de similitud. B. Fotografías compuestas de pacientes con síndrome de Noonan con diferentes genotipos y diferencias faciales sutiles caracterizados a través del DeepGestalt. Foto publicada con el consentimiento de los padres y reproducida con autorización de Gurovich Y, Hanani Y, Bar O, et al. Identifying facial phenotypes of genetic disorders using deep learning. Nat Med. 2019 Jan;25(1):60-64 (17).

Los síndromes genéticos que se identifican a través del análisis facial se pueden confirmar por el análisis genómico; sin embargo, en el caso del cáncer el fenotipo tumoral o las imágenes diagnósticas son incapaces de priorizar y predecir el patrón de las alteraciones somáticas del ADN. La IA ha permitidos disminuir la brecha entre el análisis fenotípico derivado de las imágenes y el origen genómico de las neoplasias sólidas. Un modelo de red neuronal convolucional integrado con datos de supervivencia pudo reconocer las características histológicas de los tumores cerebrales gliales, prediciendo las alteraciones canónicas y la respuesta al tratamiento (20). De forma general, algunos sistemas de visión computarizada basados en IA pueden predecir las aberraciones genómicas presentes en individuos con fenotipos complejos integrados en imágenes relevantes (20).

Glosario

Referencias

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Andrés F. Cardona, MD MSc PhD MBA, Grupo Oncología Clínica y Traslacional, Clínica del Country, Bogotá, Colombia. Fundación para la Investigación Clínica y Molecular Aplicada del Cáncer – FICMAC, Bogotá, Colombia. Grupo de Investigación en Oncología Molecular y Sistemas Biológicos, (Fox-G), Universidad El Bosque, Bogotá, Colombia

Este artículo es republicado de AIpocrates. Para ver el artículo original en Aipocrates.org

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