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Trabajo merecedor de una mención de honor en los Premios Academia Nacional de Medicina a la Investigación Científica 2022. Presentado por su autora principal Dra. Adriana Rojas Villarraga.

 

Un estudio de investigación Interinstitucional realizado por la Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud-FUCS, Biomab IPS (Centro de Atención Integral en Artritis Reumatoide), la Cardio (Fundación Cardio Infantil) y la Fundación Cardiovascular de Colombia, con el patrocinio de Minciencias (Ministerio de Ciencia Tecnología e Innovación).

El trabajo fue aprobado por Minciencias a finales del 2019 y se planeaba hacer la inclusión de pacientes inmunocomprometidos en marzo del 2020 pero fue decretada la pandemia. Esa primera fase se convirtió entonces en la publicación y divulgación a la sociedad científica de lo que para los investigadores eran las hipótesis teóricas y científicas de su trabajo, en cabeza del Dr. Pedro Santos Moreno, que fue publicado en la revista especializada RMD Open (Rheumatic & Musculoskeletal Diseases).   Allí a través de una revisión sistemática y un análisis detallado se plantea la hipótesis del trabajo, ¿es el “Inflammaging” el puente que explica el por qué pacientes con enfermedades autoinmunes sufren principalmente enfermedad cardiovascular?, el enfoque se dio principalmente en pacientes con artritis reumatoide.

En el artículo se menciona que la edad es uno de los principales factores que impactan la morbilidad, y tal vez es el único factor de riesgo no modificable para el inicio y progresión de muchas enfermedades crónicas, dentro de ellas las enfermedades degenerativas, las enfermedades cardiovasculares y también el cáncer. Se ha propuesto que estas enfermedades crónicas son manifestaciones de un proceso de envejecimiento acelerado, entonces ahí parte el primer concepto, ¿los pacientes con enfermedades autoinmunes particularmente aquellos que tienen AR (artritis reumatoide) llevan un proceso de envejecimiento acelerado si se compararan con pacientes que no tuvieran esta patología?

Se sabe que hay varios factores que causan el envejecimiento:

  • Reparación defectuosa del daño del ADN.
  • Desequilibrio en la producción y eliminación de restos celulares.
  • Moléculas propias defectuosas reconocidas por el sistema inmunitario innato.
  • Inducción del “inflammaging”, disfunción mitocondrial y senescencia celular. Y qué tanto esta inflamación pudiera favorecer estos procesos de senescencia.

Edad vascular y envejecimiento de origen inflamatorio en pacientes con AR y OA-1Un vaso de una persona joven si se compara con el de un adulto mayor, tiene diferentes cambios estructurales. El vaso del adulto mayor tiene rigidez arterial que se ha identificado como uno de los principales determinantes de riesgo cardiovascular y por tanto de morbilidad y mortalidad.

Allí surge el otro concepto y es evaluar la rigidez arterial y si esto irá de la mano con la presencia de mayor evento de riesgo cardiovascular y de morbilidad y mortalidad.

 

Detrás de este proceso mecánico hay unos procesos inflamatorios. El término inflammaging fue acuñado desde inicios de este siglo por Claude Fransceschi y sus colaboradores, y es la unión de las palabras (inflammation+ageing) y es el envejecimiento de origen inflamatorio. Un proceso inflamatorio crónico, estéril, de bajo grado que se va presentando con el paso de los años y que confiere una susceptibilidad para desarrollar estas patologías relacionadas con el envejecimiento y por tanto favorece su propagación a nivel sistémico.

Desde el punto de vista inmunológico con el paso de los años hay una remodelación en la respuesta innata, en la respuesta inmune adaptativa y el inflammaging que se ha descrito. Esto resulta en un nivel de moléculas proinflamatorias más elevado en la medida que tenemos mayor edad.

 

Hipótesis

Si hay un adulto mayor que tiene estos fenotipos secretores de senescencia, con factores de inflammaging elevados (nivel de inflamación de bajo grado crónico), probablemente comparte mecanismos y es similar al de un adulto más joven, pero con una enfermedad autoinmune, como puede ser la artritis reumatoide; además, que estos factores moleculares, -el inflammaging y los demás-, sobre todo si el paciente con artritis reumatoide se encuentra activo y su enfermedad no está en tratamiento. Esto que impacta a nivel cardiovascular y de rigidez arterial, se va a reflejar en algo que se ha denominado vascular ageing o envejecimiento vascular. La edad vascular se puede medir.

La finalidad del proyecto era identificar si en pacientes con artritis reumatoide que tuvieran controlados estos factores, se vería la edad vascular incrementada o no. En pacientes se ha observado que  quienes tienen una buena respuesta a la inflamación tienen menos riesgo cardiovascular, y aunque se han realizado trabajos  previos que miden la rigidez arterial en una medición que se denomina de velocidad de onda de pulso,  no se ha medido la edad vascular por medidas directas con el paciente sino por medidas indirectas, a través del sistema SCORE o  el estudio de Framingham con datos como la edad biológica, los niveles de colesterol, peso, entre otras variables, pero una medición directa de edad vascular en pacientes con artritis reumatoide, no se había realizado.

Los pacientes con artritis reumatoide suelen tener compromiso cardiovascular 1,5 a 2 veces más que quienes no la padecen. Algunos estudios han mostrado que el uso de terapias que modifican el curso de la enfermedad tanto convencionales como biológicas, especialmente el grupo de anti-TNF (factor de necrosis tumoral), tienden a disminuir la rigidez arterial.

La medición ha sido avalada por la Sociedad Europea de Cardiología, que en 2010 creó valores de referencia PWV (Pulse Wave Velocity), en función de la edad y la presión arterial.  La edad vascular se puede calcular a partir del valor de la VOP (velocidad de onda de pulso) y es un estándar de oro para la medición no invasiva de la rigidez arterial que evalúa el riesgo cardiovascular.  Ningún estudio había medido la edad vascular con base en esta VOP en pacientes con artritis reumatoide y menos en pacientes en remisión, – que no tenga inflamación ni clínica ni sistémica-.

El objetivo entonces fue comparar la edad vascular en pacientes con artritis reumatoide bajo una estrategia T2T (treat to target) con un seguimiento muy estricto frente a pacientes con osteoartritis (OA) sin un seguimiento estricto, evaluar la influencia de la inflamación relacionada con el envejecimiento (inflammaging) y los marcadores metabólicos en la edad vascular.

Es un estudio de corte transversal analítico realizado entre marzo y septiembre de 2021, con pacientes en un rango de edad entre 30 y 70 años, con un tamaño de muestra de 100 pacientes, (50 con artritis reumatoide y 50 con osteoartritis), como se indicó anteriormente, los de artritis reumatoide con una estrategia completa de seguimiento. Los criterios de exclusión eran que no tuvieran: artritis juvenil, antecedentes de enfermedad cerebrovascular o enfermedad vascular periférica, cirugía de corazón y grandes vasos, hipertensión arterial, cáncer, diabetes, obesidad, otras enfermedades infecciosas, embarazo, Covid y que incluso no se hubiesen vacunado recientemente porque esto podría alterar las moléculas del inflammaging.

Debido a la pandemia se hicieron jornadas entre 5 y 10 pacientes. En la consulta de reumatología se evaluaba la clinimetría, qué tanto compromiso articular activo tenían, con cuestionarios para medir fatiga, dolor, capacidad funcional, calidad de vida, y a la vez se tomaron muestras sanguíneas para realizar las diferentes pruebas. El inflammaging se dividió en tres paneles desarrollados por medio de la técnica Luminex. El primer panel es un kit de citoquinas tradicionales proinflamatorias y algunas antiinflamatorias, otro panel de metaloproteinasas que han sido involucradas en procesos de riesgo vascular y otro de moléculas inhibidores de las metaloproteínas que fueron dos. Aparte, los marcadores de química sanguínea, marcadores inflamatorios y los auto anticuerpos propios de la artritis reumatoide. Las pruebas cardiovasculares realizadas en la Fundación Cardio Infantil fueron:

Pruebas cardiovasculares. Edad vascular y envejecimiento de origen inflamatorio en pacientes con AR y OA

 

Velocidad onda de pulso- Edad vascular y envejecimiento de origen inflamatorio en pacientes con AR y OALa VOP básicamente mide la onda de inflexión y de reflexión que ocurre durante la sístole, que es el periodo de eyección, y la diástole cuando regresa del ventrículo hacia las arteriolas y viceversa. Si se comparara con un tubo rígido, el líquido (flujo sanguíneo) fluirá con mayor velocidad que si se tratara de una manguera entre el punto carotídeo y el punto femoral, por tanto, los valores que son menores reflejan una mayor salud arterial y los cálculos de edad vascular serán iguales o menores a la edad cronológica.

Se hizo un análisis estadístico Univariado y Bivariado, los resultados fueron publicados en Frontiers of Cardiovascular Medicine bajo el título Vascular age, metabolic panel, cardiovascular risk and Inflammaging in patients with Rheumatoid Arthritis Compared with patients with Osteoarthritis. Se incluyeron 106 pacientes de los cuales 52 tenían artritis reumatoide y 54 osteoartrosis, la mayoría mujeres que es lo frecuente (75.5%), los pacientes con osteoartritis tenían un peor control metabólico, son pacientes que no asisten tan frecuentemente a los controles, tienen un peso mayor, un índice de cintura cadera mayor, un perfil lipídico mayor.  En el caso de artritis reumatoide, tenían en casi ¼ parte autoinmunidad familiar, baja actividad de la enfermedad (DAS-28-CRP) 2,6 (RIC 1,3), 80% seropositivos (tanto para FR como para ACPA). La mediana de duración de la enfermedad fue de 13,5 años (RIC 14), el 11.5% de los pacientes tenían poliautoinmunidad, el 57.7% eran erosivos, el 15.4% tenían manifestaciones extraarticulares, el 65.4% estaba en tratamiento con Metotrexato (MTX), el 75% con glucocorticoides y casi un tercio con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos (FAMEb).

Cuando se comparan los dos grupos, los pacientes con Osteoartritis presentaban más dolor, fatiga, peor calidad de vida y mayor discapacidad y los pacientes con artritis reumatoide tenían unos niveles superiores de los marcadores inflamatorios tradicionales VSG y PCR. El hallazgo que confirmó la hipótesis es que al comparar estos pacientes de artritis reumatoide (con enfermedad controlada) con los pacientes de osteoartrosis, tanto la edad vascular como todas las demás variables cardiovasculares, no tuvieron diferencias, y lo mismo ocurrió con el panel de inflammaging.

Por otro lado, en el análisis de subgrupos los pacientes con hipotiroidismo de los dos grupos tenían mayor edad vascular y quienes hacían actividad física tenían menor edad vascular. En el subgrupo de artritis reumatoide, los pacientes que estaban en tratamiento con Metotrexato tuvieron menor edad vascular, lo mismo ocurrió con los que recibían glucocorticoides.

Los pacientes que habían recibido modificadores de la enfermedad de tipo biológicos en los años previos, tenían mayor edad vascular, reflejo probable del uso de estas terapias de forma tardía o que probablemente se presenta algo denominado confounding by indication, significa que los pacientes receptores de la terapia ya han tenido todos los impactos de la enfermedad y la carga acumulada a nivel articular y cardiovascular genera mayor edad vascular.

Aunque los pacientes con osteoartrosis presentaban más fatiga y dolor, aquellos que estaban bajo fisioterapia en plan físico tuvieron una mejor edad vascular que aquellos que no.

Resultados correlación Edad vascular

  • El número de tazas de café correlacionó inversamente con la edad vascular en todo el grupo. A mayor número de tazas de café menor edad vascular. Un hallazgo interesante.
  • Los niveles de colesterol LDL-c y el FRS (score de riesgo de Framingham) ajustado a Colombia se correlacionaron directamente con la edad vascular en todo el grupo y en el grupo de OA. Algo esperable, a mayor colesterol, mayor riesgo de Framingham, mayor edad vascular.
  • A mayor índice de discapacidad, medido por un cuestionario denominado MD-HAQ, mayor edad vascular en el grupo de artritis reumatoide.

 

Conclusiones

Cuando se comparan los pacientes con AR (artritis reumatoide) que se encuentran bajo estricto control y sin actividad de la enfermedad con pacientes con OA (osteoartritis), con pobre control clínico y metabólico, se encuentra un riesgo cardiovascular similar al igual que la edad vascular.

El inflammaging en pacientes con AR con baja actividad de la enfermedad es similar a aquellos con OA con pobre control metabólico y no influiría en la edad vascular.

Los pacientes (AR y OA) con hipotiroidismo tenían valores más altos de edad vascular (VA) en comparación con los que no lo tenían.

Los pacientes con AR en tratamiento con Metotrexato tenían una edad vascular más baja que los que no lo recibían.

Las terapias implementadas y el seguimiento estricto en los pacientes con AR pueden tener un impacto no sólo en el estado inflamatorio articular sino también en el riesgo de enfermedad cardiovascular.

La medición de la rigidez arterial por VOP (velocidad de onda de pulso) carótido-femoral representa el mejor indicador para medir la edad vascular.

Se recomiendan más estudios para evaluar ECV en pacientes con AR tratados bajo una estricta estrategia T2T, especialmente en la población local.

Los investigadores han sido pioneros en este estudio de inflammaging vascular, pero la población es diversa y el campo de estudio amplio.


Autora principal: Adriana Rojas-Villarraga

Coautores: Gabriel-Santiago Rodríguez-Vargas, Pedro Santos-Moreno, Jaime Andrés Rubio-Rubio, Paula-Katherine Bautista-Niño, Darío Echeverri, Luz-Dary Gutiérrez-Castañeda, Fabio Sierra-Matamoros, Stephania Navarrete, Anggie Aparicio, Luis Sáenz.

Entidades: Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud (FUCS), Biomab IPS, Fundación Cardioinfantil, Fundación Cardiovascular de Colombia (FCV).

 

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