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Por Alfredo Jacome Roca

La diabetes es una enfermedad que afecta a 537 millones de adultos entre 20 y 79 años (2021), 1 de cada 10. Seguirá creciendo a 643 millones para 2030 y a 783 millones en 2045, 3 de cada 4 de estos diabéticos viven en países de bajos o medios ingresos.

La diabetes tipo I (DT1) es mucho menos frecuente, pero más difícil de manejar que la diabetes tipo 2 (DT2). Es conveniente analizar los nuevos tratamientos farmacológicos para la diabetes en términos objetivos. El manejo integral de la diabetes -e incluso su prevención- considera la educación, el ejercicio físico y la dieta, además de la farmacoterapia. La insulinoterapia es la única opción farmacológica para diabéticos del tipo I (DT1) donde hay deficiencia completa de insulina, pero esta opción también debe considerarse en diabéticos del tipo II (DT2), con resistencia a la insulina, cuando con los medicamentos orales no se logra un buen control.

Una enorme cantidad de diabéticos ignora en qué consiste su enfermedad, cómo cuidarla, cuáles son las complicaciones que podría tener y cómo prevenirla o retardarla.

Está claro -por los estudios DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) y UKPDS (United Kingdom Prevention Diabetes Study) que, tanto los pacientes con DT1 como los con DT2, tienen un mejor pronóstico si mantienen glicemias normales según el autocontrol, o con cifras de hemoglobina glicosilada (que debe medirse cada dos a tres meses) que sea inferior a 7% según la ADA, o menor a 6.5% según la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos. 

Uno de los más importantes estudios fue el UKPDS, básico para el manejo integral del diabético tipo 2. Las implicaciones más importantes de este estudio tuvieron que ver con las complicaciones micro y macro vasculares. El primer tipo predomina, debiendo usarse la fotocoagulación con láser debido a retinopatía. Por cada 1% de reducción de HbA 1c existe una disminución del 35% en el riesgo de complicaciones microvasculares. El riesgo macro vascular (coronario, cerebral, miembros inferiores) no parece tener relación con el control de la glicemia (sí el riesgo de neuropatía), sino con factores de riesgo como la hipertensión arterial, hiperlipidemia y tabaquismo. Al contrario de lo que se pudo haber pensado en estudios anteriores, ni la insulina ni los hipoglicemiantes orales incrementan el riesgo macrovascular, mientras que la metformina lo reduce en los obesos. Un control riguroso de la hipertensión reduce los eventos macro y microvasculares. Cumplir la meta de la hemoglobina glicosilada -o la más baja posible que no cause daños indebidos, como eventos hipoglicémicos -debe ser el objetivo del médico tratante. La relación riesgo-beneficio del control agresivo de la glicemia es menor en pacientes de edad avanzada, si tienen una enfermedad asociada de mucho significado clínico o tiene complicaciones diabéticas muy marcadas. La tabla abajo muestra las diferentes mediciones que se deben hacer, y su interpretación.

ResultadoHb A1CGlicemia ayunasCurva glucemiaGlicemia casual
Diabetes6.5% o mas126 mg/dL o mas200 mg/dL o mas200 mg/dL o menor
Prediabetes5.7 – 6.4%100 – 125 mg/dL140 – 199 mg/dL N/A
NormalMenos de 5.7%99 mg/dL o menor140 mg/dL  N/A

Fuente: American Diabetes Asociación

Además de la auto monitorización frecuente por glucometrías, es necesario el dato bimestral de la concentración de hemoglobina glicosilada. Otros exámenes que deben hacerse con periodicidad variable y por un especialista, son la determinación de microalbuminuria (marcador de nefropatía diabética), perfil lipídico, determinación de creatinina, determinación del peso y de la tensión arterial, examen de los miembros inferiores (en particular los pies), medición del perímetro abdominal, determinación del Índice de Masa Corporal y examen de la retina.

El ejercicio físico no deber ser menor a caminatas rápidas de por lo menos media hora, por tres días a la semana o más, teniendo en cuenta que si la persona se aplica insulina o toma hipoglicemiantes, un ejercicio exagerado (aplica más a los jóvenes), puede resultar en hipoglicemia. La dieta debe ser fraccionada, evitando azúcares refinados, con volúmenes similares para las tres comidas principales (más tres pequeñas meriendas entre las comidas), en las mismas horas del día, evitando omitir alguna comida, o hacer una de ellas muy voluminosa. Se recomiendan frutas (no jugos) y verduras, moderación en harinas y grasas, y una proteína con cada comida principal. Como la mayoría de los diabéticos adultos tienen problemas de sobrepeso, es necesario reducir la ingesta total de calorías según el peso ideal y la actividad física. 

Algo muy importante en el manejo de los diabéticos es la educación sobre la enfermedad, ya que es frecuente que el enfermo niegue su enfermedad y -en vista de que se siente aceptablemente bien -descuide su control, lo que inexorablemente lo llevará a las complicaciones crónicas, a una mala calidad de vida y a la muerte. El éxito del tratamiento depende mucho de la disciplina del paciente.

Evolución de la farmacoterapia para los diabéticos

La insulina fue descubierta hace más de 100 años, y para aquella época la preocupación principal era la muerte por cetoacidosis y coma. Era usual que aquellos pacientes estuvieran bajos de peso y tendieran a una permanente deshidratación por la glicosuria osmótica. Había personas con sobrepeso, pero la obesidad o la obesidad mórbida no eran comunes. La única herramienta disponible eran dietas severas, estrictas, y aun así los pacientes morían por su estado metabólico o por infecciones. Añadir la insulina, así fuera impura, fue un gran avance. 

Para la época en que terminé medicina (1962), se empezó a usar la tolbutamida, la primera sulfonilurea que debía darse 4 veces al día. En los años 1966-68, tiempo en el cual me entrené en endocrinología y diabetes, la preocupación principal era evitar la muerte por coma diabético. Aparecieron otras sulfonilureas que requerían una sola dosis (Clorpropamida y Acetohexamida), se empezaba a hablar de las complicaciones crónicas y la obesidad iniciaba un proceso para luego convertirse en un problema de salud pública mundial. Se había pasado de detectar la glucosuria por el método de Fehling a tabletas o tiras reactivas, y las glicemias eran pruebas de laboratorio que se ordenaban cada mes o dos meses. 

En la consulta masiva de diabetes del gigante hospital “Philadelphia General Hospital” donde trabajaba en 1967, se consideraba un gran avance contar con el dato de la glicemia obtenido una hora antes de la consulta. Con estos nuevos elementos empezaron a verse las hipoglicemias, y los médicos nos transábamos por evitar la cetoacidosis, pero también las hipoglicemias, que por la reacción hiperglicemia del efecto Somogy, descompensaban al enfermo. La diabetes resultaba menos interesante para el especialista, ya que se disponía de pocos medicamentos y las insulinas bovinas eran menos puras. Tampoco se habían hecho los grandes estudios que demostraron las bondades del buen control. Tanto que, en Tulane, donde había muchos genios, este tema lo tocaban sólo tangencialmente y era ante todo de manejo del internista. Bien, pues ahora todos los médicos y personal sanitario deben saber de diabetes, y tanto médicos generales como diversos especialistas deben estar preparados para manejarla.

En estos 60 años se han producido progresos asombrosos. Hoy contamos con análogos de insulina, que mezclados según su duración de acción logran una glicemia permanentemente estable. Como ahora en un porcentaje pequeño de la población diabética nos preocupamos realmente por la cetoacidosis, la mayor supervivencia ha convertido las complicaciones crónicas y los riesgos cardiovasculares en el asunto a combatir. Grandes estudios han demostrado una relación directa entre la hiperglicemia crónica y la glicosilación de las proteínas, medidas como hemoglobina A1c.

La obesidad ha dado un gran salto, haciendo común la prevalencia de la DT2. En los Estados Unidos hay millones de diabéticos y hay tres veces más millones de prediabéticos, muchos de ellos con el llamado síndrome metabólico, en el que además de la hiperglucemia concurren la hipertensión, la hiperlipidemia y las enfermedades cardiovasculares. Mucha gente va perdiendo la capacidad de convertir la glucosa en energía, y la presencia endémica de la DT2 hace necesario que todo el personal de salud esté familiarizado en el tratamiento, tanto médicos generales como enfermeras, toda clase de especialistas.

Medicamentos administrados por vía oral

El fármaco inicial para el tratamiento de la DT2 es la metformina, la única biguanida aprobada para prescripción, ya que otras dos que existían fueron retiradas del mercado por el riesgo de acidosis láctica.

Metformina. 

Las biguanidas son extraídas de la planta galega officinalis, que se empleaba en la era medieval para reducir la micción exagerada de los diabéticos. El principio activo es la galegina o isoamil-enguanidina. En 1922, la metformina (dimetil-guanidina) fue sintetizada por Emil Werner y James Bell, por la reacción entre hidrocloruro de dimetil-alamina y 2-cianoguanidina.

La metformina es en general bien tolerada, y se administra en tabletas de 500-750 mg cada 12 horas, recomendándose su ingesta una media hora antes del desayuno y de la comida. Se administra también en los casos de ovarios poliquísticos y como terapia antienvejecimiento. Su mecanismo principal de acción es la inhibición de la producción hepática de glucosa, que procede de la hidrólisis del glucógeno hepático. Otras acciones son la disminución de la absorción enteral de la glucosa y la sensibilización muscular al efecto de la insulina. Los medicamentos orales pueden venir combinados con metformina, en una sola tableta.

La metformina se combina con otros medicamentos para la DT2. Aquí vemos una lista de las combinaciones y las correspondientes marcas :

  • metformina-alogliptina (Kazano)
  • metformina-canagliflozina (Invokamet)
  • metformina-dapagliflozina (Xigduo XR)
  • metformina-empagliflozina (Synjardy)
  • metmorfina-ertugliflozina (Segluromet)
  • metformina-glyburida (Glucovance)
  • metformina-linagliptina (Jentadueto, Jentadueto XR)
  • metformina-pioglitazona (Actoplus Met, Actoplus Met XR)
  • metformina-repaglinida (PrandiMet)
  • metformina-rosiglitazona (Avandamet)
  • metformina-saxagliptina (Kombiglyze XR)
  • metformina-sitagliptina (Janumet, Janumet XR)

¿Qué segunda droga debe usarse, para complementar la metformina?

Sulfonilureas

Por mucho tiempo se han usado las sulfonilureas (como la glibenclamida, la glicazida y otras) como segunda droga, incluso mezcladas con metformina en una sola tableta. En los Estados Unidos se utiliza la Glimepirida (Amaryl) tabletas de 1-4 mg una vez al día.

En las últimas décadas han aparecido otros medicamentos que podrían utilizarse como segunda droga. En los Estados Unidos es popular la Glimepirida (Amaryl) tabletas de 1-4 mg una vez al día.

Inhibidores de SGLT2 (cotransportador de sodio/glucosa en el riñón).

Disponemos de la empaglifozina (Jardiance®) y dapaglifozina (Forxiga®). Estos productos se desarrollaron a partir de una sustancia presente en la corteza de los manzanos y descubierta ya en 1835: la florizina. De allí se han obtenido moléculas análogas, con selectividad de acción en los receptores del transportador de sodio-glucosa tipo 2. Actualmente se han desarrollado medicamentos que producen inhibición de los cotransportadores sodio/glucosa de tipo 2 y también con inhibición asociada de los cotransportadores de tipo 1, como opciones terapéuticas ventajosas.

Inhibidores de la Dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) 

Están el Januvia (Sitagliptina) o el Janumet (con metformina) tabletas de 50 o 100 mg, una vez al día. Hay riesgo de pancreatitis. Ayudan a mejorar los niveles de Hba1c sin producir hipoglicemia. Impiden la hidrólisis de las hormonas intestinales GLP-1 y GIP. Dichas hormonas hipoglicemiantes se hidrolizan muy rápido, por lo que se usan análogos. Son bien tolerados y no causan aumento de peso.

En los Estados Unidos, además del Januvia hay tres inhibidores más de la DPP-4. Son la Alogliptina (Nesina), Linagliptina (Tradjenta) y la Saxagliptina (Onglyza).

Inhibidores del co-transportador 2 de sodio-glucosa (o inhibidores del SGLT2) 

Se consiguen los siguientes:

  • Canagliflozin (Invokana)
  • Dapagliflozin (Farxiga)
  • Empagliflozin (Jardiance)
  • Ertugliflozin (Steglatro)

Estas drogas limitan la capacidad renal de retener glucosa, eliminando grandes cantidades por la orina (glucosuria), lo que puede llevar a pérdida de peso y disminución de la presión arterial, pero pueden presentarse infecciones urinarias por levaduras (Candida albicans, Candida tropicalis).

Estas monilias usualmente colonizan la orina (sin infección del tejido), pero en ciertas condiciones, como inmunosupresión, abuso de antibióticos, o demasiada y permanente glucosa en la orina (como en el caso de estos inhibidores del SGLT2), una infección del tracto urinario bajo se puede presentar.

Tiazolidinedionas (TZDs)

Rosiglitazona (Avandia) y Pioglitazona (Actos)

Mejoran la sensibilidad celular a la insulina y limitan la capacidad hepática de producir y liberar glucosa. Pueden aumentar ligeramente el colesterol HDL o “bueno”. Hay una serie de efectos colaterales posibles como ganancia de peso y retención de líquidos, pero lo que más preocupa es la posibilidad de aumentar el riesgo cardiaco, en particular la falla cardiaca. No debe tomarse en estos pacientes o en los que hay historia de enfermedad hepática.

Meglitinidas

Entre estas se encuentran la Repaglinida y la Nateglinida, que liberan la insulina del páncreas, como las sulfonilureas, funcionan rápido pero también pueden inducir hipoglicemia, y producir ganancia de peso.

Inhibidores de la glucosidasa alfa 

La Acarbosa y el Miglitol (Glyset) ralentizan la disolución de los almidones y de otras azúcares, no causan aumento de peso ni hipoglicemia, pero -al igual que los secuestrantes de lípidos como el Questran, pueden causar flatulencia, diarrea o dolor abdominal.

Medicamentos por vía inyectable

Agonistas de GLP 1.

Un mecanismo habitual que mantiene el nivel de glicemia normal en no diabéticos incluye el efecto incretina. Este efecto se produce cuando el paso de los alimentos por el tubo digestivo desencadena la liberación de sustancias que estimulan la liberación de insulina a nivel del páncreas. En diabéticos este efecto está disminuido. Las sustancias que imitan esa función son los agonistas del receptor GLP-1 o incretina-miméticos. Producen aumento de la liberación de insulina provocada por la glucosa. También disminuyen la secreción de glucagón, que libera glucosa de su depósito hepático como glicógeno. Un estudio encontró una sustancia química en la saliva del monstruo de Gila, reptil venenoso que vive en la parte suroeste de los Estados Unidos y noroeste de México. Los análogos de dicha sustancia son:

  • Dulaglutida (Trulicity)
  • Exenatida (Byetta)
  • Exenatida de liberación prolongada (Bydureon)
  • Liraglutida (Victoza)
  • Lixisenatida (Adlyxin)
  • Semaglutide inyectable (Ozempic), 0.75 a 4.5, subcutánea, una vez por semana.

Son medicamentos costosos, pero de gran venta, no solo para diabéticos obesos, sino para personas no diabéticas con obesidad. Se trata de agonistas del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). Hay un agonista combinado del GLP-1 y del Péptido inhibidor gástrico (GIP), la tirzepatida (Mounjaro).  Las dosis de estas drogas varían en frecuencia, entre dos veces al día a una vez a la semana. El efecto secundario más común en el inicio del tratamiento es la náusea y el vómito (inhibe la peristalsis gástrica, lo que rápidamente produce sensación de llenura y facilita la pérdida de peso. 

Estos medicamentos son de uso inyectable por vía subcutánea (primera opción inyectable en DT2). Hay una semaglutida (Rybelsus), que es la única que se da por vía oral.

Miméticos de amilina

La Pramlintida (Symlin) ayuda a regular la glucemia, disminuye la velocidad del paso gástrico de los alimentos, que normalmente dura entre 3 y 4 horas. Se puede usar asociado con inyecciones de insulina, puede disminuir el hambre y puede reducir algo el peso. Pero también pueden ocurrir hipoglucemias, y presentarse tanto náuseas como dolor abdominal.

¿Cuál droga se debe escoger?

Aparte de la metformina (y de las insulinas, cuando son necesarias), ninguno de estos medicamentos es en sí mejor que otro, todo depende del caso individual, y el médico sabrá evaluar la situación, para utilizar uno en especial. En esta decisión también hay que tener en cuenta el costo, y la dificultad que genere el seguro del paciente para pagarlo.

Insulinoterapia

La insulina es más para la DT1, pero también se utiliza en casos mal controlados de DT2. Para información, presento una lista de las insulinas disponibles, todas fabricadas con tecnología de ADN recombinante.

La insulina de acción corta es la insulina regular (humulina y novolina). Las insulinas de acción rápida son la insulina aspart (NovoLog, FlexPen, Fiasp), insulina glisina (Apidra), e insulina lispro (Humalog). La insulina de acción intermedia es la insulina isófana (Humulin N, Novolin N). Las de acción prolongada son la insulina degludec (Tresiba), insulina detemir (Levemir), insulina glargina (Lantus) y la insulina glargina (Toujeo). Las insulinas combinadas son la NovoLog Mix 70/30 (insulina aspart protamina-insulina aspart), Humalog Mix 75/25 (insulina lispro protamina-insulina lispro), Humalog Mix 50/50 (insulina lispro protamina-insulina lispro), Humulin 70/30 (insulina humana NPH-insulina regular humana), Novolin 70/30 (insulina humana NPH-insulina regular humana) y Ryzodeg (insulina degludec-insulina aspart)

Esquema simplificado de insulinoterapia

  • Insulina NPH (o glargina) al acostarse (entre10 y 15 unidades), más hipoglicemiantes orales, hasta llegar a <120mg/dL de glucemia
  • Para aplicación de insulina cada12 horas, comenzar con 0.5U/Kg,2/3 partes en la mañana y 1/3 en la tarde, 70% NPH, 30% cristalina, como en Humulin / Novolin N (70/30).
  • Para cuatro inyecciones diarias (y el correspondiente monitoreo), dar el 50%de la dosis como glargina o detemir, una vez al día; más insulina de  acción rápida, 20% antes del desayuno, 15% antes del almuerzo y otro15% antes de la comida.
  • Cuando se hacen dos o más aplicaciones diarias de insulina, y la dosis de esta sobrepasa los 1-2U/Kg, añadir hasta dos gramos diarios de metformina o hasta30 mg de pioglitazona.

Tipos de insulinas o sus análogos, (Tiempo aproximado de acción)

TIPOCOMIENZOPICODURACION

Ultrarrápidas*

6-30 minutos

Media a dos horas     

Tres a cuatro horas
Regular(cristalina) **Media horaDos horas  Seis horas
NPH (acción intermedia) ***Hora y mediaSeis horasDieciocho horas
LenteMedia a tres horasSiete a quince horasDieciséis a veinticuatro horas
Ultra lenteTres a cuatro horasNueve a quince horas
Veintidós a veintiocho horas
Larga acción ****N/ASin picoVeinticuatro a treinta y seis horas*   

*Aspártica (Novolog, Novo Nordisk), lispro (Humalog, Lilly), glulisin (Apidra, Sanofi)

** Humulin / Novolin R

***Humulin/ Novolin N

**** Glargina (Lantus, Sanofi), Detemir (Levemir, Novo Nordisk)

Las insulinas Lente y Ultra lente no están usándose actualmente. También se utilizan (en ciertos mercados), insulinas manufacturadas en China, con nombre genérico solamente.

Referencias

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dr. Alfredo Jacome

El Académico Alfredo Jácome Roca es MD, FACP. Internista-endocrinólogo, Miembro Honorario de la Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo. Miembro de número de la Academia Nacional de Medicina y miembro activo de la Sociedad Colombiana de Historia de la Medicina, Bogotá.

Editor Emérito de la Revista Medicina

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