PREMIOS ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA A LA INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA CONVOCATORIA 2020

En sesión especial virtual del 29 de octubre de 2020 se entregarán los premios y menciones honoríficas otorgados tras la convocatoria realizada por la Academia Nacional de Medicina de Colombia.

PREMIOS

Caracterización de los linfocitos T CD8+ en individuos con infección por el VIH y supresión viral inducida por la terapia antirretroviral. Autor principal Federico Perdomo-Celis. Colaboradores: Natalia A. Taborda, Juan Carlos Alzate, Paula A. Velilla, María T. Rugeles. Grupo Inmunovirología, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.

Aunque la terapia antirretroviral (TAR) ha disminuido las muertes asociadas al síndrome de inmunodeficiencia adquirida, alteraciones inflamatorias han surgido como una causa importante de morbilidad y mortalidad en individuos con infección por el VIH. Los linfocitos T (LT) CD8+ son críticos en el control de la replicación del VIH, pero son altamente afectados por la activación inmunológica persistente inducida por la alta carga antigénica e inflamatoria durante la infección. Esta población celular podría ser un importante marcador de reconstitución inmunológica durante la infección por el VIH, y un potencial blanco de nuevas estrategias inmunomoduladoras en esta enfermedad. Con el objetivo de caracterizar el fenotipo y la función de los LT CD8+ en individuos con infección por el VIH recibiendo TAR, en ensayos ex vivo, se evaluaron tanto el nivel de activación/agotamiento inmunológico, como la capacidad funcional y varias subpoblaciones efectoras de LT CD8+ . Algunas de las características de los LT CD8+ fueron exploradas como marcadores de reconstitución inmunológica inducida por la TAR. Finalmente, se evaluó in vitro el efecto del fármaco inmunomodulador sulfasalazina. Resultados: Los LT CD8+ de individuos con infección por el VIH exhibieron altos niveles de activación/agotamiento inmunológico, baja capacidad de degranulación, y pobre producción de interleuquina 17. Las alteraciones funcionales de los LT CD8+ se asociaron con su estado de activación/agotamiento inmunológico, y con los altos niveles de inflamación sistémica. In vitro, la sulfasalazina mejoró la capacidad funcional de los LT CD8+ . La subpoblación de LT CD8+ que expresa CXCR5 se asoció con una limitada replicación viral.

Los autores concluyeron que a pesar de la supresión viral inducida por la TAR, los individuos con infección por el VIH presentan una incompleta reconstitución inmunológica. Los LT CD8+ tienen potencial utilidad clínica como marcadores de reconstitución inmunológica, mientras que la sulfasalazina podría considerarse como agente inmunomodulador para corregir alteraciones inflamatorias en estos individuos.

El segundo premio se tituló: Efectos de la reducción del conflicto armado sobre desenlaces del embarazo: evidencia de un experimento natural en Colombia. Investigador principal: Giancarlo Buitrago. Coinvestigador: Rodrigo Moreno-Serra. Instituto de Investigaciones Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, Colombia.

Los impactos de la exposición al conflicto armado durante el embarazo sobre los riesgos de aborto espontáneo, muerte fetal y mortalidad perinatal no han sido estudiados rigurosamente. La firma del acuerdo de paz de 2016 en Colombia entre el gobierno y la guerrilla de las FARC, fue precedido por un cese al fuego definitivo de estas en julio 20 de 2015 el cual introdujo cambios diferenciales en los niveles de conflicto armado en los municipios. Este escenario generó un experimento natural que nosotros aprovechamos para evaluar de manera confiable el efecto causal de una menor exposición al conflicto armado durante el embarazo sobre el riesgo de aborto espontáneo, muerte fetal y mortalidad perinatal. Como métodos del estudio, nosotros adoptamos un diseño de regresión discontinua utilizando el cese al fuego del 20 de julio de 2015, declarado durante el proceso de paz colombiano, como un cambio discontinuo exógeno en la exposición a eventos del conflicto armado durante el embarazo, comparando mujeres con fechas de concepción antes y después de la fecha del cese al fuego. Construimos las cohortes de todas las mujeres embarazadas en Colombia para cada día entre el 1ro de enero de 2013 y el 31 de diciembre de 2017. Un total de 3 254 696 mujeres fueron seguidas hasta el final del embarazo (por muerte fetal o nacimiento vivo) y del hijo vivo hasta el día 7 después del nacimiento. Medimos la exposición al conflicto como el número total de eventos armados que ocurrieron en el municipio donde la mujer embarazada vivía durante su embarazo. Inicialmente, evaluamos si el cese al fuego indujo una disminución discontinua en la exposición al conflicto para mujeres con fechas de concepción posteriores al cese al fuego, para luego estimar el efecto de esta exposición reducida a la violencia sobre los riesgos de aborto espontáneo, muerte fetal y mortalidad perinatal. Utilizamos métodos no paramétricos de regresión discontinua con regresión lineal local y anchos de banda óptimos. Se realizaron análisis de supuestos de la regresión discontinua y análisis de robustez con diferentes formas funcionales, anchos de banda y poblaciones placebo. Como resultados encontramos que el cese al fuego del 20 de julio de 2015 redujo el número promedio de eventos armados a los cuales las mujeres fueron expuestas durante su embarazo en sus municipios de residencia (efecto absoluto -0.20; IC 95% -0.33 a -0.08). Este efecto fue mayor en municipios donde las FARC habían tenido históricamente una mayor presencia. La reducción en la exposición promedio al conflicto armado resultó en una disminución absoluta de 9.53 muertes fetales por 1 000 embarazos (IC 95% -16.13 a -2.93) para municipios en el percentil 90 de la distribución de conflictos armados relacionados con las FARC, y una disminución de 7.57 (IC 95% -13.14 a -2.00) para municipios en el percentil 75 de conflictos armados relacionados con las FARC. Para la mortalidad perinatal, estimamos reducciones de 10.69 (IC 95% -18.32 a -3.05) y 6.86 (IC 95% -13.24 a -0.48) muertes por 1 000 embarazos para los dos tipos de municipios, respectivamente. No encontramos efectos sobre abortos espontáneos. Pruebas formales de los supuestos 6 de la regresión discontinua soportan la validez de los resultados, mientras que una batería de análisis de sensibilidad y pruebas de falsificación confirman la robustez de nuestras conclusiones empíricas.

La interpretación de los autores fue que este estudio ofrece evidencia rigurosa de que una reducción en la exposición al conflicto armado durante el embarazo puede causar beneficios importantes (no medidos previamente) en términos de reducción del riesgo de muerte fetal y muertes perinatales. Los hallazgos son consistentes con estos efectos benéficos, manifestándose principalmente a través de la exposición reducida a la violencia durante etapas tempranas del embarazo. Más allá de la relevancia de esta evidencia para otros países que sufre de conflictos armados crónicos, nuestros resultados apoyan la opinión de que el “incipiente” proceso de paz colombiano ya ha contribuido a mejorar la salud de la población.

MENCIONES HONORÍFICAS

Neuronas del tipo colinérgico portadoras de la mutación PSEN1 E280A de la enfermedad de Alzheimer familiar muestran acumulación intraneuronal de fragmentos de la proteína precursora amiloide soluble (sAPPb), hiperfosforilación de TAU, estrés oxidativo, apoptosis y desregulación del Ca2+: implicaciones terapéuticas. Investigador principal: Viviana Marcela Soto Mercado. Coinvestigadores: Miguel Mendivil-Pérez, Carlos Vélez-Pardo, Francisco Lopera, Marlene Jiménez del Río. Grupo de Neurociencias, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia. El resumen en inglés es como sigue:

Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by progressive memory loss and cognitive disturbance as a consequence of the loss of cholinergic neurons in the brain, neuritic plaques and hyperphosphorylation of TAU protein. Although the underlying mechanisms leading to these events are unclear, mutations in presenilin 1 (PSEN1), e.g., E280A (PSEN1 E280A), are causative factors for autosomal dominant early-onset familial AD (FAD). Despite advances in the understanding of the physiopathology of AD, there are no efficient therapies to date. Limitations in culturing brain-derived live neurons might explain the limited effectiveness of AD research. Here, we show that mesenchymal stromal (stem) cells (MSCs) can be used to model FAD, providing novel opportunities to study cellular mechanisms and to establish therapeutic strategies. Indeed, we cultured MSCs with the FAD mutation PSEN1 E280A and wild-type (WT) PSEN1 from umbilical cords and characterized the transdifferentiation of these cells into cholinergic-like neurons (ChLNs). PSEN1 E280A ChLNs but not WT PSEN1 ChLNs exhibited increased intracellular soluble amyloid precursor protein (sAPPf) fragments and extracellular Aβ42 peptide and TAU phosphorylation (at residues Ser202/Thr205), recapitulating the molecular pathogenesis of FAD caused by mutant PSEN1. Furthermore, PSEN1 E280A ChLNs presented oxidative stress (OS) as evidenced by the oxidation of DJ-1Cys106-SH into DJ-1Cys106-SO3 and the detection of DCF-positive cells and apoptosis markers such as activated pro-apoptosis proteins p53, c-JUN, PUMA and CASPASE-3 and the concomitant loss of the mitochondrial membrane potential and DNA fragmentation. Additionally, mutant ChLNs displayed Ca2+ flux dysregulation and deficient acetylcholinesterase (AChE) activity compared to control ChLNs. Interestingly, the inhibitor JNK SP600125 almost completely blocked TAU phosphorylation.

Our findings demonstrate that FAD MSC-derived cholinergic neurons with the Cholinergic-like neurons carrying PSEN1 E280A mutation from familial Alzheimer’s disease reveal intraneuronal sAPPβ fragments accumulation, hyperphosphorylation of TAU, oxidative stress, apoptosis and Ca2+ dysregulation: Therapeutic implications. PSEN1 E280A mutation provide important clues for the identification of targetable pathological molecules.

Este artículo fue publicado en la revista PLOS ONE y puede verse en https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0221669

Caracterización molecular de Helicobacter pylori, e impacto de su erradicación en la metilación de CDH1 y CDKN2A: un camino hacia la medicina de precisión en la prevención temprana del cáncer gástrico. Investigadora principal: Alba Alicia Trespalacios Rangel. Coinvestigadores: William A. Otero Regino, Azucena Arévalo Galvis, Eliana Rodríguez Gómez, Sandra Janeth Perdomo Lara, David Díaz Báez, Paola Betancourt Ruiz. Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia.

El Helicobacter pylori (H. pylori) es el principal factor de riesgo para cáncer gástrico (CG), su génesis involucra factores de virulencia del microorganismo, genéticos y epigenéticos. El riesgo aumenta con aislamientos CagA+ con más de una repetición EPIYA(C ó D). H.pylori induce modificaciones epigenéticas como metilaciones aberrantes en genes supresores de tumor, fenómeno que ocurre tempranamente en el proceso infeccioso y puede aumentar con el tiempo si la infección no se erradica. En Colombia, se desconoce si la erradicación exitosa a largo plazo independiente del genotipo revierte la metilación. Con el objetivo de determinar la diversidad genética de segmentos EPIYA de H. pylori CagA+ y analizar la influencia de la erradicación exitosa de H. pylori en la metilación de CDH1 y CDKN2A, como una aproximación a la medicina de precisión, se realizó un estudio descriptivo, que determinó la distribución de motivos EPIYA en 85 aislamientos de H. pylori de sujetos con gastritis crónica mediante PCR y secuenciación. La influencia de la erradicación en la metilación se analizó utilizando estudio de cohortes que incluyo 52 individuos exitosamente tratados para H. pylori con seguimiento entre 1 a 5 años. La metilación se analizó mediante Methyligh, se normalizó usando la metilación de ACTB. Se realizó estadística paramétrica y no paramétrica. Resultados: Los aislamientos de H. pylori son de origen occidental con más de dos repeticiones EPIYA-C principalmente en mayores de 50 años. Post erradicación la metilación se redujo en los promotores de CDH1, CDKN2A y primer exón de CDKN2A en 69.18%,100% y 94.69% respectivamente, siendo significativa en CDH1 (p:0,049). La metilación disminuye a mayor seguimiento post erradicación (p:0,020), especialmente en menores de 50 años.

Los autores concluyeron que la presencia de genotipos de H. pylori carcinogénicos y la metilación residual post erradicación en mayores de 50 años requiere que la vigilancia de CG se realice antes de esta edad preferiblemente mediante marcadores moleculares. La erradicación revierte la metilación a mayor tiempo de seguimiento.

Disparidades en la sobrevida del cáncer infantil en un sistema de salud universalizado en Cali, Colombia. Investigador principal: Oscar Ramírez. Coinvestigadores: Paula Aristizábal, Alia Zaidi, Anne Gagnepain-Lacheteau, Raúl C. Ribeiro, Luis E. Bravo. Vigicancer, Cali, Colombia. El resumen en inglés es como sigue:

Universal healthcare has been proposed as a strategy to achieve health equity. Herein, we describe childhood cancer survival disparities within a universal healthcare system in Cali, the third largest city in Colombia. We prospectively included data from Cali’s childhood cancer surveillance system (VIGICANCER) cohort (2009–2016) and adjusted the hazard ratios (aHR) for confounders using multivariate Cox regression. We included 1808 patients with a median age for children (n = 1499) of 6 years and for adolescents (n = 309) of 17 years. Fifty-six percent were male, 14% were afro-descendants, 61% resided outside of Cali, 52% had public insurance, 44% had private insurance, and 4% were uninsured. Five-year overall survival rates for patients with private insurance, public insurance and uninsured patients were 62% (95% CI: 58, 66), 43% (95% CI: 39, 46) and 23% (95% CI: 13, 35), respectively. Compared to private insurance, mortality among patients with public insurance (aHR = 1.6; 95% CI: 1.3, 1.9) and uninsured (aHR = 2.7; 95% CI: 1.9, 4.0) was higher.

We found significant disparate survival outcomes, primarily by insurance and tumor type. Higher treatment abandonment, higher treatment-related mortality, and advanced disease at diagnosis partially explained these disparities. Survival inequalities persist in Colombia despite an established universal healthcare system aimed at providing equal care for all.

Este artículo fue publicado en la revista Pediatric Hematology Oncology Journal y puede verse en https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468124518300433?via%3Dihub

El documento en que se confirman estos premios estuvo firmado por el académico y Vicepresidente Germán Gamarra Hernández, coordinador del jurado calificador,