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Exploración de las firmas moleculares en diferentes subtipos y estadios.
Premio Academia Nacional de Medicina a la Investigación Científica 2025 en la categoría: Mejor trabajo en salud femenina. Artículo basado en la presentación del Dr. Alejandro Oyono Ondo Méndez, investigador principal junto a la Dra. Mónica Patricia Cala.
El proyecto se consolidó gracias a un esfuerzo interdisciplinar entre varias instituciones: la Red Hospitalaria Mederi, el Centro de Metabolómica de la Universidad de los Andes (MEDCOR), la Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad del Rosario y el Instituto de Genética de la Universidad Nacional de Colombia.
El cáncer de seno es la segunda causa de mortalidad en mujeres a nivel mundial. El estudio Globocan 2020 de la OMS reportó más de 2.2 millones de nuevos casos de cáncer de mama y 666.103 muertes en ese año. En Colombia, el cáncer de seno constituye la primera causa de muerte por cáncer en mujeres, con más de 4.700 fallecimientos reportados en 2020. La heterogeneidad tumoral representa un obstáculo mayor para la elección precisa de tratamientos y la predicción del pronóstico clínico.
Esa heterogeneidad se refleja en la clasificación por marcadores moleculares, que determina subtipos tumorales como luminal A, luminal B, HER2 positivo y basal/triple negativo. Estas categorías influyen de manera determinante en la evolución clínica de las pacientes. Sin embargo, la evidencia demuestra que dicha clasificación no es suficiente para alcanzar una planeación terapéutica realmente efectiva ni para asegurar un control adecuado de la enfermedad. Los estudios ómicos, y en particular la metabolómica, ofrecen un modo de identificar una gran cantidad de metabolitos presentes en muestras biológicas para comprender cómo se regula el metabolismo tumoral y cómo este se relaciona con la progresión de la enfermedad o la respuesta al tratamiento.
Muchos de estos metabolitos pueden detectarse en muestras tan accesibles como la de sangre, por lo que el estudio planteó como objetivo investigar las características metabólicas del plasma de pacientes con cáncer de mama sin tratamiento previo, utilizando un enfoque de metabolómica no dirigida. Tras aplicar criterios de inclusión y exclusión, seleccionaron 63 mujeres diagnosticadas con cáncer de seno y nueve voluntarias sanas como pacientes control. A todas las participantes se les realizó una caracterización de su subtipo tumoral y del estadio clínico de la enfermedad mediante el sistema TNM.
Las muestras de plasma fueron analizadas mediante diversas tecnologías de espectrometría de masas acopladas a cromatografía líquida, cromatografía de gases y perfiles de aminoácidos. El propósito fue identificar la mayor cantidad posible de metabolitos relevantes y construir perfiles metabólicos que permitieran comprender los cambios moleculares asociados al cáncer. Los datos obtenidos fueron procesados mediante análisis univariados y multivariados, además de ser comparados con múltiples bases de datos para identificar los metabolitos involucrados. Con ello generaron las primeras huellas metabólicas por paciente e identificaron biomarcadores potenciales de utilidad clínica futura.
La primera comparación se realizó entre los distintos subtipos tumorales y el grupo control. Los análisis mostraron una clara diferenciación metabólica entre mujeres sanas y pacientes con subtipos luminal A y B, particularmente mediante cromatografía líquida. Al comparar controles con subtipos más agresivos como HER2 positivo y triple negativo, también se observaron patrones diferenciales. Sin embargo, la comparación entre los propios subtipos evidenció que estas clasificaciones no capturan completamente la complejidad metabólica del cáncer de mama. Entre los metabolitos más relevantes se identificaron acilcarnitinas (compuestos clave en el metabolismo de las grasas), con una baja concentración en sangre en las pacientes sanas y una mayor concentración en pacientes diagnosticadas con cáncer (especialmente en aquellas de subtipo luminal B), y lisofosfatidilcolinas, que mostraron niveles más altos en pacientes control y disminución en pacientes con subtipos tumorales identificados.
Otros grupos de metabolitos, como ácidos grasos y derivados de carbohidratos, presentaron patrones semejantes: valores bajos en pacientes control y aumentados en pacientes con cáncer, con especial énfasis en el subtipo luminal B. Los perfiles de aminoácidos mostraron un comportamiento inverso, siendo más elevados en pacientes control frente a pacientes diagnosticadas con cáncer. Estos hallazgos indican la existencia de diferencias metabólicas significativas entre subtipos tumorales, pero también revelan una plasticidad fenotípica metabólica, lo que sugiere que las firmas metabólicas no son estáticas y podrían cambiar durante la progresión tumoral. Esta plasticidad convierte a la metabolómica en una herramienta prometedora para la medicina personalizada.
En el subtipo luminal B identificaron dos patrones metabólicos principales. Uno de ellos se caracteriza por un metabolismo más oxidativo y dependiente de los lípidos, asociado a procesos de transición epitelio-mesénquimal. El otro patrón corresponde a un metabolismo principalmente glicolítico, típico de tumores más agresivos y con mayor resistencia a los tratamientos. En los subtipos HER2 positivo y triple negativo se observó una alteración metabólica más amplia, lo que sugiere que estos tumores tienen una mayor capacidad de adaptación y supervivencia frente a condiciones adversas.
Al comparar los distintos estadios tumorales, los investigadores encontraron que diferenciarlos no es sencillo, lo que hace necesario el uso de biomarcadores más precisos. A medida que el tumor progresa, se producen cambios metabólicos claros y graduales, como el paso de un metabolismo más dependiente de lípidos a uno más orientado al uso de carbohidratos. Además, ciertos compuestos como aminoácidos y acilcarnitinas muestran variaciones no lineales entre estadios, aumentando en fases tempranas, disminuyendo en etapas intermedias y volviendo a aumentar en fases avanzadas, lo que los convierte en candidatos prometedores como biomarcadores para el seguimiento y la identificación de la progresión tumoral.
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Intervención del Dr. Ondo en:
ENTREGA PREMIOS A LA INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA – ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA
Artículo. Victoria Rodríguez G. Comunicaciones Academia Nacional de Medicina
