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Premio Academia Nacional de Medicina a la Investigación Científica 2025 en la categoría: Mejor trabajo de investigación publicado. Artículo basado en la presentación del Dr. David Fernando Aguillón Niño, investigador principal.
El Dr. Aguillón presentó los principales resultados de la investigación sobre la heterocigosis de APOE3 Christchurch y su relación con la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante. Un aporte que continúa el legado del Dr. Francisco Lopera Restrepo, fallecido en 2024 y cabeza del Grupo de Neurociencias de la Universidad de Antioquia, cuyo liderazgo y visión han impulsado algunos de los hallazgos más importantes en la comprensión de la enfermedad de Alzheimer.
Para entender la enfermedad, es importante comprender las variantes genéticas de riesgo y de protección asociadas al Alzheimer. Existen variantes de muy baja frecuencia alélica (variante específica de un gen o alelo poco común o rara dentro de una población) con fuerte efecto causal, como las mutaciones en presenilina 1, presenilina 2 y el gen de la proteína precursora amiloide. Paralelamente, existen otras variantes protectoras. En este trabajo, los investigadores se concentraron tanto en variantes de baja frecuencia como la presenilina 1 y variantes como el gen protector APOE3 Christchurch, sin dejar de lado la importancia creciente de los puntajes de riesgo poligénico para estimar el riesgo poblacional de Alzheimer en el futuro.
En Colombia se han identificado 13 variantes genéticas en el gen presenilina 1, el más relevante en la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante. La más representativa es la mutación PSEN1-E280A, conocida como la mutación “Paisa”, presente en más de 6.000 individuos, de los cuales entre 1.200 y 1.500 son portadores. Los estudios longitudinales han documentado una edad promedio de inicio de síntomas a los 44 años y de demencia a los 49. Sin embargo, la variabilidad es notable: algunos pacientes inician antes de los 45, mientras otros superan los 65 años, lo que llevó a la pregunta de si existían genes aceleradores o protectores que explicaran estas diferencias extremas.
Tras más de cuatro décadas de seguimiento, el grupo ha caracterizado detalladamente los biomarcadores preclínicos del Alzheimer. Se ha confirmado que los cambios biológicos comienzan hasta 25 años antes de los síntomas, inicialmente detectables en el líquido cefalorraquídeo. Hoy, biomarcadores plasmáticos como el fosfo-Tau 217 están revolucionando la predicción y el diseño de ensayos clínicos globales. A esto se suma un conjunto de biomarcadores en neuroimagen, plasma, electroencefalograma y cognitivos que refuerzan la relevancia de estudiar las fases preclínicas, esenciales para la prevención de la enfermedad.
El concepto de resistencia y resiliencia ha sido fundamental en esta línea de investigación. La resistencia se refiere a evitar la aparición de la patología asociada a la enfermedad de Alzheimer, mientras que la resiliencia describe a individuos que, pese a presentar la patología, mantienen un desempeño cognitivo preservado. Dos mujeres marcan hitos históricos en este campo: Auguste Deter, el primer caso descrito por Alzheimer en 1907, y Aliria, portadora de la variante genética E280A, pero también portadora de dos copias de APOE3 Christchurch, quien mostró una protección excepcional de 30 años con relación a la edad de inicio. Su cerebro exhibió una alta carga amiloide, pero sorprendentemente baja taupatía (la acumulación anormal de la proteína tau en el cerebro, que forma ovillos que dañan las neuronas y provocan deterioro cognitivo y físico), lo que cuestiona la tradicional hipótesis amiloide y llevó a la primera publicación del grupo en Nature Medicine sobre resistencia extrema a la enfermedad.
El siguiente paso fue estudiar qué ocurría con los portadores heterocigotos (una sola copia) de APOE3 Christchurch. A partir de la cohorte de portadores de la mutación E280A, se identificaron 121 heterocigotos, incluyendo 27 portadores simultáneos de ambas variantes. Los hallazgos mostraron que, aunque la protección no alcanzaba la magnitud observada en Aliria, estas personas presentaban un retraso promedio de cinco años en la enfermedad, similar al efecto protector de APOE2. Las imágenes PET mostraron una marcada reducción de taupatía y un metabolismo cerebral más conservado, aun en presencia de alta carga amiloide, indicando un efecto protector. A mayor carga genética del gen APOE3 Christchurch, mayor es la protección contra la patología de la enfermedad.
APOE3 Christchurch ejerce su protección modulando procesos clave: disminuye la neuroinflamación, limita la propagación de tau, altera la interacción de APOE con receptores asociados al heparán sulfato y preserva aspectos de la vasculatura cerebral. Estos hallazgos sugieren que imitar este mecanismo podría abrir nuevas rutas terapéuticas. De hecho, el grupo ya ha desarrollado un anticuerpo diseñado para replicar esta acción protectora, con planes para iniciar ensayos clínicos fase I orientados a lograr una modulación similar a la observada en Aliria y en los portadores heterocigotos para esta variante genética.
La trayectoria histórica del Grupo de Neurociencias de la Universidad de Antioquia ha sido notable: desde la identificación de las primeras variantes genéticas locales en 1995, pasando por el ensayo clínico preventivo iniciado en 2013, hasta el descubrimiento de variantes de resistencia y resiliencia como APOE3 Christchurch y Reelin-COLBOS. Los resultados replantean la biología del Alzheimer y muestran que un retraso significativo en la aparición de la enfermedad podría acercarnos, como nunca antes, a la posibilidad de una cura funcional. En este recorrido, el legado del Dr. Francisco Lopera permanece como una guía: no hay nada imposible para la persona que quiere transformar la vida y el mundo en que vivimos.
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Intervención del Dr. Aguillón en:
ENTREGA PREMIOS A LA INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA – ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA
Artículo. Victoria Rodríguez G. Comunicaciones Academia Nacional de Medicina
