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“Regulación de la función de la barrera hematoencefálica por vesículas extracelulares provenientes de células infectadas con el virus Zika”. Premio Academia Nacional de Medicina a la Investigación Científica 2025 en la categoría: Mejor trabajo de investigación en postgrado no publicado. Artículo basado en la presentación de la Dra. María Angélica Calderón Peláez, investigadora principal.
Aunque la incidencia del Zika disminuyó después de 2017, en los últimos años se han documentado nuevos brotes en diversas regiones, evidenciando su persistencia y riesgo de reemergencia, especialmente en América Latina. Colombia ocupa actualmente el cuarto lugar en casos reportados, después de Brasil, Bolivia y Argentina. Su peligrosidad radica en la capacidad de transmitirse por múltiples vías, además de la picadura: vía sexual, vía transfusión sanguínea y vía prenatal. Además, infecta tejidos inmunológicamente privilegiados como el sistema nervioso, ocasionando complicaciones que van desde encefalitis hasta síndrome de Guillain-Barré.
Los mecanismos mediante los cuales el virus invade y afecta el sistema nervioso central no están 100% claros, pero entre las rutas propuestas se encuentran la alteración de la barrera hematoencefálica, el transporte del virus mediado por monocitos y la infección directa de células endoteliales cerebrales. Las vesículas extracelulares, estructuras clave en la comunicación intercelular, podrían facilitar la propagación viral al transportar componentes del virus y modular la susceptibilidad de las células receptoras.
El estudio dirigido por la Dra. Calderón parte de una pregunta clave: ¿qué papel tienen las vesículas extracelulares producidas por las células del sistema nervioso infectadas con el virus del Zika en la propagación del virus y en el daño neurológico?
Los investigadores implementaron varias estrategias experimentales. Analizaron vesículas derivadas de neuronas, astrocitos y células endoteliales, y evaluaron cómo afectaban tanto a un modelo de barrera hematoencefálica cultivado en el laboratorio como a neuronas de ratones recién nacidos. Los resultados mostraron que el virus no solo afectaba la supervivencia de las células, sino que también modificaba la cantidad y el contenido de las vesículas que estas producían. Las vesículas provenientes de neuronas y de células endoteliales contenían ARN viral capaz de infectar nuevas células, tanto dentro como fuera del laboratorio, lo que amplía notablemente las posibles rutas de propagación del virus dentro del sistema nervioso.
Además, observaron que estas vesículas provenientes de células infectadas ayudaban al virus a prepararse mejor para infectar y a causar disfunción neurovascular. Sin embargo, al mismo tiempo, desencadenaban una respuesta neuroprotectora transitoria que retrasaba el daño neuronal. Este equilibrio entre protección y propagación sugiere que las vesículas actúan como aliadas del virus: por un lado reducen el daño temprano, pero por otro facilitan que el Zika se establezca y persista en el sistema nervioso central.
En el modelo que utilizaba una barrera hematoencefálica artificial, los investigadores observaron que la reacción al virus del Zika y a las vesículas extracelulares dependía del lado desde el cual entraban en contacto con las células endoteliales. Cuando la exposición ocurría desde el lado “luminal”, es decir, el que simula el contacto con la sangre; la barrera se fortalecía temporalmente. Esto podría ser una estrategia del virus para estabilizar el entorno y facilitar su propia replicación sin ser detectado rápidamente.
En cambio, cuando la exposición ocurría desde el lado “abluminal”, que simula el interior del tejido cerebral, la barrera se “desorganizaba” de manera coordinada. Esta alteración parecía ser producida por la activación de células gliales, que enviaban señales a las células endoteliales para modificar su comportamiento. Estos resultados proponen un nuevo modelo de cómo el Zika afecta el cerebro: las vesículas que acompañan al virus regulan de manera dinámica cuán permeable o protectora es la barrera hematoencefálica.
Esta “ventana” temporal en la que la barrera se vuelve más permeable no sería un daño accidental, sino una estrategia del virus para atravesar discretamente hacia el tejido cerebral. Después, la barrera se cerraría rápidamente, creando un espacio protegido dentro del cerebro donde el virus puede mantenerse sin ser eliminado por el sistema inmune. Este mecanismo en dos fases -primero permitir la entrada y luego favorecer el ocultamiento- redefine la comprensión de cómo el Zika invade y persiste en el sistema nervioso, y abre la puerta a identificar nuevas oportunidades para desarrollar tratamientos.
Además, el estudio encontró que las vesículas liberadas por las células endoteliales juegan un papel importante en cómo responden las neuronas al virus. Al principio, estas vesículas parecen proteger la forma y la función de las mitocondrias de las neuronas. Sin embargo, ese estado de “preparación” puede ser aprovechado por el virus para replicarse en un ambiente donde la respuesta inmune es baja. Así, las vesículas no solo reducen el daño temprano, sino que también generan una etapa de tolerancia neuronal que facilita la persistencia del virus.
En conjunto, estos hallazgos muestran que las vesículas extracelulares son actores clave en la forma en que el Zika afecta el sistema nervioso y las señalan como posibles objetivos para futuras terapias destinadas a bloquear esta ventana de tolerancia y proteger la integridad del sistema nervioso central.
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Intervención de la Dra. Calderón en:
ENTREGA PREMIOS A LA INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA – ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA
Artículo. Victoria Rodríguez G. Comunicaciones Academia Nacional de Medicina
