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¿factor de riesgo o factor protector?
Desde el inicio de la pandemia se han planteado diversas teorías sobre la relación entre medicamentos antihipertensivos y el riesgo o protección frente al COVID-19, especialmente por la relación del SARS-CoV-2 con la Enzima Convertidora de la Angiotensina 2 (ACE2: Angiotensin-Converting Enzyme 2). La molécula ACE2 es la puerta de entrada a la célula. En las células de nuestro cuerpo, especialmente en las del pulmón, corazón, intestino, hígado y riñón expresamos la proteína transmembrana denominada Enzima Convertidora de Angiotensina 2 (ACE2). En la pasada pandemia de SARS-CoV, en los años 2002 y 2003, se determinó que este virus tenía esta misma puerta de entrada, valiéndose de una de sus proteínas de la envoltura llamada “S” Spike. Este mecanismo también funciona para el coronavirus del murciélago (Rhinolophus sinicus), del mamífero civeta (carnívoro de la familia Viverridae que se distribuye ampliamente por la India, el sur de China e Indochina) y del cerdo. Hoy sabemos que el SARS-CoV-2 también utiliza esta puerta de entrada, e incluso es más eficaz uniéndosea ella (J. Virol. April 2020).
En los modelos animales, se ha encontrado que la sobreexpresión de la ACE2 humana aumenta la gravedad de la enfermedad por la infección por SARS-CoV, lo que demuestra que la entrada viral en las células es un paso crítico. La entrada del SARS-CoV y del SARS-CoV-2 a la célula genera una regulación negativa del receptor ACE2, pero no del ACE. Esto conduce a la entrada y replicación viral, así como a una posible lesión pulmonar. Debido a esto, los enfoques terapéuticos potenciales a este nivel incluyen vacunas basadas en la proteína Spike; inhibidores de la proteasa serina 2 (TMPRSS2); el bloqueo del receptor de ACE2 de superficie usando anticuerpos o péptidosanti-ACE2; y una forma soluble de ACE2 que debería retrasar la entrada viral en las células
mediante la unión competitiva con el SARS-CoV-2 y, por lo tanto, disminuir la propagación viral.
¿Por qué el pulmón? Parece que el pulmón es el órgano objetivo más vulnerable ser una superficie extensa para virus inhalados. En diversos estudios in vitro se ha encontrado que el 83% de las células que expresan ACE2 son células epiteliales alveolares tipo II (CEA-II). Estas células que expresan ACE2 tienen altos niveles de genes relacionados con procesos virales, incluidos genes reguladores del ciclo de vida viral (ensamblaje y replicación del genoma viral), lo que sugiere que las CEA-II facilitan la replicación viral en el pulmón. También sería plausible pensar que existen polimorfismos en la expresión de ACE2 que
puedan generar un factor de riesgo o de protección por mayor/menor afinidad del virus a la proteína de entrada (Teórico). La expresión del receptor ACE2 también se encuentra en muchos tejidos extrapulmonares,incluidos el corazón, los riñones, el endotelio y el intestino. La distribución de tejido ACE2
en otros órganos podría explicar la disfunción multisistémica observada en pacientes severamente comprometidos, los síntomas gastrointestinales y del sistema nervioso central que presentan muchos pacientes con COVID-19, además de la posibilidad de trasmisión a través de las heces.
Sistema renina-angiotensina-aldosterona:
Este sistema es una elegante cascada de péptidos vasoactivos que orquesta procesos claves en la fisiología humana. Las moléculas ACE y ACE2 están implicadas en la regulación de la tensión arterial, la inflamación, el estrés oxidativo, entre otros, a través de un complejo sistema balanceado. El sistema reninaangiotensina juega un papel central en el control de las funciones cardiovasculares mediante el mantenimiento de la homeostasis fisiológica de la presión arterial y los electrolitos.
Durante muchos años, la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) ha sido conocida como la enzima clave en la regulación del sistema renina-angiotensina; sin embargo, en el año 2000, un nuevo homólogo de esta enzima fue clonado, denominado enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). A pesar de la secuencia de similitud en sus dominios catalíticos, ACE y ACE2 difieren en su especificidad de sustrato. Esta diferencia tiene una gran importancia fisiológica. Mientras que la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) corta el decapéptido angiotensina I en un octapéptido (angiotensina II), la enzima
convertidora de la angiotensina 2 (ACE2) funciona como una carboxipeptidasa, escindiendo o cortando un solo residuo de la angiotensina I, generando angiotensina (1–9), y un solo residuo de angiotensina II, lo que genera angiotensina (1–7). Como vimos, la molécula ACE2 es la puerta de entrada a la célula del virus SARS-CoV-2, lo que lleva a una regulación negativa de la ACE2, que desemboca en la producción excesiva de angiotensina II por la enzima relacionada ACE y la fuerte estimulación del receptor de angiotensina II tipo AT1, que conduce a inflamación, vasoconstricción y por ende aumento de la patología pulmonar.
Algunos tratamientos antihipertensivos pueden aumentar la cantidad de la ACE2. Sabemos que en pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2, que son tratados con
inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y con Antagonistas de losReceptores de la Angiotensina II (ARAs II), se aumenta sustancialmente la expresión de la ACE2. Teniendo en cuenta esto último, se ha teorizado que el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina podría significar un riesgo de mayor contagio al SARS-CoV-2. No obstante, el SARS-CoV-2, al unirse a la célula, disminuye la producción de ACE2. Esto es una posible explicación de por qué estos pacientes presentan más inflamación y fibrosis, entre otros. De esta forma también se ha teorizado que los ARAs II, al bloquear esta vía de daño, podrían ser un factor protector. Hasta el momento son modelos teóricos de protección y de riesgo y no existe ninguna evidencia que lo demuestre. Por lo tanto, no podemos afirmar ninguna de las hipótesis. (Lancet Respir Med. March 11, 2020)
Uso de inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona en medio de la pandemia.
Los estudios basados en la población han estimado que solo del 30 al 40% de los pacientes en China que tienen hipertensión son tratados con alguna terapia
antihipertensiva; estos inhibidores se usan solos o en combinación en 25 a 30% de estos pacientes tratados. Dadas estas estimaciones, se infiere que solo algunos de los pacientes con COVID-19, al menos en China, han sido tratados previamente con alguno de estos. Se necesitan datos que muestren patrones de uso de estos medicamentos y resultados clínicos que expliquen rigurosamente la indicación del tratamiento y la gravedad de la enfermedad entre los pacientes con COVID-19 (N Engl J Med. April 23, 2020). Mehra y col. realizaron un estudio de base de datos con pacientes hospitalizados en 11 países en tres continentes. El estudio incluyó a 8.910 pacientes que habían recibido un diagnóstico de COVID-19, que habían ingresado en el hospital entre el 20 de diciembre de 2019 y el 15 de marzo de 2020, y dieron seguimiento a su desenlace. En el análisis de regresión, una edad mayor de 65 años, enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, antecedentes de arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y tabaquismo se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad. El sexo femenino se asoció con una disminución del riesgo. Ni los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina ni los ARAs II se asociaron con un mayor riesgo de muerte intrahospitalaria.
Un análisis secundario que se restringió a los pacientes con hipertensión (aquellos para quienes estaría indicado un inhibidor de la ACE o un ARA II) tampoco mostró diferencias estadísticamente significativas (N Engl J Med. May 6, 2020).
Mancia y col. realizaron un estudio de casos y controles con pacientes con COVID-19confirmado en la Región de Lombardía en Italia, que ha sido severamente afectada por la pandemia. En este análisis, 6.272 pacientes con infección por SARS-CoV-2 confirmada, que había sido diagnosticada entre el 21 de febrero y el 11 de marzo de 2020, se compararon con 30.759 controles que se combinaron según la edad, el sexo y la localidad de residencia. En un análisis multivariado de regresión, ni los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina ni los ARAs II se asociaron con la probabilidad de infección por SARS-CoV-2.
Un análisis adicional que comparó pacientes con infecciones graves o fatales con controles pareados tampoco mostró una asociación entre estos medicamentos (N Engl J Med. May 6, 2020). Reynolds y col. realizaron un estudio basado en datos de los registros electrónicos de salud
de 12.594 pacientes en el sistema Langone Health de la Universidad de Nueva York (NYU) que se sometió a pruebas de COVID-19 entre el 1 de marzo y el 15 de abril de 2020. Un total de 5.894 pacientes tuvieron una prueba positiva, entre los cuales 1.002 tenían una enfermedad grave (definido como ingreso a la unidad de cuidados intensivos, ventilación mecánica o muerte). Se realizó el emparejamiento entre todos los pacientes evaluados y entre los pacientes con hipertensión (para evaluar si la probabilidad de un resultado positivo de la prueba se asoció con cada uno de los diferentes fármacos antihipertensivos),
y el análisis no mostró asociación positiva para cualquiera de las clases de fármacos analizados, incluidos los inhibidores de la ACE y los ARAS II, ya sea para resultado positivo de la prueba o enfermedad grave (N Engl J Med. May 6, 2020). Tomados en conjunto, estos tres estudios publicados en el New England Journal of Medicine proporcionan evidencia de que los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, como el captopril o enalapril, y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAs II), como el valsartán, losartán o candesartán, no están asociados con un riesgo mayor de infección por SARS-CoV-2 o un cuadro más severo de la patología o un mayor riesgo de mortalidad.
Cada uno de estos estudios tiene debilidades inherentes a los datos de observación, pero los tres estudios en diferentes poblaciones y con diseños diferentes llegan al mismoconsenso de que el uso continuo de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y de los ARAS II no presentan efectos deletéreos en pacientes con COVID-19. Otros estudios más pequeños adelantados en China y el Reino Unido han llegado a la misma conclusión.
¿Qué dicen las sociedades científicas?
Hasta ahora, varias asociaciones científicas se han pronunciado. Una de las más importantes es la American College of Cardiology Foundation, la cual se unió a la American Heart Association y la Heart Failure Society of America para hacer un pronunciamiento conjunto el 17 de marzo de 2020. En este pronunciamiento se ratificó que no hay datos experimentales o clínicos que demuestren resultados favorables o adversos entre los pacientes con diagnóstico de COVID-19, al usar inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o con los ARAs II. En este mismo sentido se pronunció la Sociedad Europea de
Cardiología: “No existe evidencia actual para recomendar la suspensión de tratamientos y
los pacientes deben continuar tomándolos. No olvidemos que estos medicamentos han
demostrado numerosos beneficios a nivel cardiovascular”
Juan Pablo Albanes M.D., PhD. Division Médico Cientifica.
Tecnoquímicas S.A.
Cali
