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Regulación a la baja de receptores
En la insuficiencia cardiaca humana, los receptores β del miocardio responden al estímulo prolongado y excesivo internalizándose y regulándose a la baja, de tal forma que la respuesta inotrópica β adrenérgica disminuye. Esta “estrategia endógena anti adrenérgica” podría considerarse un mecanismo auto-protector ante los conocidos efectos adversos del exceso de estímulo adrenérgico. El primer paso en el internalización es el aumento de actividad de la cinasa de receptor β1 adrenérgico (β1 ARK) en respuesta al exceso de actividad β1 agonista, como ocurre en la insuficiencia cardiaca avanzada. La β1 ARK fosforila entonces al receptor β1, que en presencia de β arrestina se desacopla de la Gs y se internaliza. Si el estímulo β1 persiste, entonces los receptores internalizados pueden sufrir destrucción lisosomal, lo que significa una pérdida verdadera de densidad de receptor o regulación a la baja (Down- Regulation). Sin embargo, regulación a la baja es un término aplicado también a menudo sin criterio a cualquier suceso que conduce a la perdida de respuesta del receptor. La regulación a la baja clínica del receptor β se produce a lo largo del tratamiento prolongado con agonistas β o en la insuficiencia cardiaca congestiva grave (ICC). Durante la infusión continuada del agonista β Dobutamina puede haber una pérdida progresiva o disminución de la eficacia terapéutica, llamada taquifilaxia. El tiempo preciso y el grado de regulación a la baja del receptor dependen de múltiples factores, como la dosis y la velocidad de infusión, la edad del paciente y el agrado de regulación a la baja previa receptores como consecuencias de la propia ICC. Por ejemplo, un tercio de la respuesta hemodinámica puede perderse tras 72 horas. En la ICC, los receptores β1 están regulados a la baja por los elevados niveles circulantes de catecolaminas, de modo que la respuesta al estímulo β1 se halla reducida. Los receptores cardiacos β2 no están regulados a la baja, por lo que aumenta en cantidad relativa, aunque existan algunos defectos en los mecanismos de acoplamiento. El hallazgo reciente de la señalización dual de los efectos del estímulo de receptores β2 ha hecho que se proponga que en la ICC la actividad continua de estos pueda tener efectos beneficiosos como la protección de la muerte celular programada o apoptosis.
Regulación al alta de receptores
A la inversa, cuando los receptores β se bloquean de forma crónica, como ocurre durante el tratamiento prolongado con β bloqueantes, aumenta el número de receptores β. Este cambio de densidad de receptores podría explicar el efecto asombroso del bloqueo β a largo plazo en la insuficiencia cardiaca, es decir, la mejora de la función sistólica, en contrate con el efecto ionotrópico negativo a corto plazo. Este efecto no es compartido por otros agentes, como lo inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA), que reducen la mortalidad en la insuficiencia cardiaca.
Jhan Sebastián Saavedra-Torres1-2, Luisa Fernanda Zúñiga-Cerón 1-2, Nelson Adolfo López Garzón1, María Virginia Pinzón Fernández1.
1. Departamento de Medicina Interna, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Grupo de Investigación en Salud (GIS), Cardiounicauca, Popayán, Colombia. 2. Corporación Del Laboratorio al Campo, Popayán, Colombia.
Referencias
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Ver Documento – Downregulation and upregulation
Ver Documento – Receptores β del miocardio
