Errores innatos de inmunidad en enfermedades infecciosas

Premio a la mejor tesis de maestría o doctorado en salud humana. Premios Academia Nacional de Medicina a la Investigación Científica 2024. Título: Genetic dissection of inborn errors of immunity in Colombian patients with severe infectious diseases: lessons from patients with single to multiple infections. Investigador principal: Carlos Andrés Arango Franco, MSc – Tesis de doctorado. Tutor de la tesis: Andrés Augusto Arias. Institución: Universidad de Antioquia. Ciudad: Medellín

El trabajo “Disección genética de errores innatos de inmunidad en pacientes colombianos con enfermedades infecciosas graves: lesiones de pacientes con antecedentes de infecciones únicas o múltiples”, presentado por su autor, abordó la relevancia de los microorganismos en el proceso de salud y enfermedad. La esperanza de vida ha experimentado un notable aumento, pasando de aproximadamente 25 años en el siglo XIX a entre 70 y 80 años en el año 2000, gracias a la identificación y control de microorganismos mediante estrategias como la higiene, las vacunas y el uso de antibióticos. Esta mejora se ha logrado gracias a los avances en el estudio de las enfermedades infecciosas, aunque aún persiste el enigma de por qué la respuesta clínica varía tanto entre individuos al enfrentarse a los mismos microorganismos.

La variabilidad clínica, como la observada en la pandemia de coronavirus, plantea interrogantes sobre la relación entre los microorganismos y el organismo humano. Mientras algunas personas experimentan síntomas leves, otras desarrollan formas graves o incluso letales de la enfermedad. Esto sugiere la influencia de factores ambientales, como lo propuso Louis Pasteur con su teoría microbiológica, así como factores del hospedero, mencionados en la teoría inmunológica y genética. Se debe incluir entonces el grupo de errores innatos de la inmunidad, previamente denominados inmunodeficiencias primarias.

Las inmunodeficiencias primarias son trastornos genéticos de un único gen que afectan el desarrollo o funcionamiento del sistema inmune. Hay aproximadamente 550 y los pacientes que las padecen presentan una amplia variedad de síntoma como autoinflamación, autoinmunidad, alergias, cáncer e insuficiencia de la médula ósea, pero las infecciones están presentes en la mayoría de estos pacientes.

La pregunta de investigación para la tesis de doctorado fue ¿por qué una minoría de estos pacientes presentan enfermedades severas por microorganismos en ausencia de factores de riesgo como ocurre por ejemplo con el VIH?

La hipótesis sugiere que un error innato de la inmunidad, un defecto genético en alguna zona del sistema inmune, impide una respuesta adecuada frente a los microorganismos. Un grupo de investigadores del Laboratorio de Errores Innatos de Inmunidad de la Universidad de Antioquia, en colaboración con el Laboratorio de Genética Humana de Enfermedades Infecciosas en París y Nueva York, buscó identificar y caracterizar las bases genéticas e inmunológicas de estas enfermedades. El enfoque consistió en realizar una secuenciación completa del genoma o exoma de los pacientes. A través de un análisis exhaustivo, identificando posibles genes candidatos que podrían ser responsables de las deficiencias inmunológicas. Luego, realizaron una caracterización funcional para confirmar los errores innatos de la inmunidad y proporcionar así respuestas personalizadas para los pacientes. El estudio se llevó a cabo en 53 pacientes (niños incluidos) de diferentes regiones de Colombia con diferentes tipos de enfermedades infecciosas recurrentes.

De los 53 pacientes analizados, 14 presentaron enfermedad granulomatosa crónica, que se caracteriza por infecciones bacterianas recurrentes, 17 con enfermedades por micobacterias, 20 con enfermedades por un grupo de hongos y otros que presentaban verrugas. En el grupo con enfermedad granulomatosa, la secuenciación genética reveló defectos en genes conocidos relacionados con esta enfermedad. En el grupo de pacientes con enfermedades por micobacterias, en 5 se identificaron defectos en el gen IL12RB1, que codifica la cadena del receptor de la interleucina 12 (IL-12) y de la interleucina 23 (IL-23) y la mayoría de estos pacientes habían presentado una reacción adversa a la vacuna BCG. Un par de pacientes presentaron tuberculosis pulmonar y listeriosis debido a una inserción homocigota en un gen de factor de necrosis tumoral que impedía la producción de TNF.

En el grupo de pacientes que presentó enfermedades por hongos, en algunos de estos casos, se descubrió un defecto genético en el gen CARD9, esencial para la respuesta inmune frente a los hongos. Este hallazgo permitió a los investigadores identificar variantes homocigotas en este gen en algunos pacientes. Además, se descubrió que un grupo con cryptococcosis (que no tenía defectos genéticos), desarrollaba autoanticuerpos que bloqueaban la función de moléculas esenciales para el sistema inmune, como el GM-CSF, lo que afectaba la maduración de los macrófagos alveolares.

En los pacientes que presentaban verrugas, el análisis de exoma mostró que tenían variantes homocigotas en el gen de la interleucina 7, lo que afectaba la maduración de los linfocitos T y la respuesta inmune. Este hallazgo se extendió a una familia palestina en Israel y a un paciente japonés que fueron estudiados de forma paralela.

Se pudieron identificar errores innatos de la inmunidad en un 43% de los pacientes estudiados en Colombia, además, registrar la presencia de los autoanticuerpos que condujeron a un nuevo estudio con el Instituto Nacional de Salud en pacientes con cryptococcosis y describir nuevos errores innatos de la inmunidad como en el caso de 2 pacientes con tuberculosis pulmonar recurrente. Aún existen interrogantes sobre el 53% restante de los pacientes, en los que no se ha identificado una causa genética clara. Los investigadores planean continuar sus estudios con el objetivo de descubrir nuevas enfermedades y factores genéticos asociados con infecciones recurrentes.

Estos estudios permitieron derivar en tratamientos adecuados para algunos de los pacientes. El futuro de la investigación se orienta a mejorar el tratamiento de estas enfermedades y comprender mejor las respuestas inmunológicas en un contexto de diversidad genética y ambiental.

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La presentación completa en:

ENTREGA DE PREMIOS ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA A LA INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA. CONVOCATORIA 2024

Resumen. Victoria Rodríguez G. Comunicaciones Academia Nacional de Medicina