Estudios genómicos, investigación e innovación en vacunas

El Académico Dr. José Esparza Bracho, miembro de la academia Nacional de Medicina de Venezuela, de la Real Academia de Doctores de España y profesor de virología médica de la universidad de Maryland, presentó en el marco del seminario “Sesquicentenario del nacimiento de Jorge Lleras Parra. Pionero de la producción de vacunas en Colombia”, dos charlas. La primera relacionada con los estudios genómicos de la vacuna contra la viruela desarrollada por el Dr. LLeras Parra y la segunda sobre el pasado y el presente de la producción de vacunas en el mundo. El profesor Esparza se interesó en el estudio de virus antiguos de viruela para hacer estudios genómicos. Gracias a la labor del Académico Hugo Sotomayor Tribín, curador del Museo de Historia de la Medicina, pudo obtener vacunas producidas hace más de 80 años que se mantienen como piezas de museo, en ellas pudo recuperar el virus y realizar estudios genómicos de caracterización.

En Inglaterra existía la creencia de que las mujeres ordeñadoras que se contagiaban de la viruela de la vaca, conocida como Cow Pox, se volvían inmunes a la viruela humana. A finales del siglo XVIII, el médico inglés Edward Jenner demostró que la inoculación de material de esta enfermedad animal protegía contra la viruela humana, creando lo que hoy conocemos como la vacuna, derivada de la palabra latina “vacca” (vaca). El procedimiento de vacunación, efectivo y seguro fue rápidamente adoptado en todo el mundo, sustituyendo la antigua práctica de la variolización o inoculación de la viruela. Sin embargo, en 1939 Allan Dpwnie descubrió que el virus utilizado para la vacuna era inmunológicamente diferente al de la viruela humana. Este descubrimiento abrió el debate sobre la naturaleza del virus de la vacuna, al que se le denominaría “vaccinia“, un poxvirus de laboratorio sin hospedero animal natural conocido. Durante años, se especuló sobre su origen, descartándose que fuera una mutación atenuada del virus de la viruela y sugiriendo otras posibles fuentes, como un virus extinto, o un virus recombinado derivado de prácticas de producción que mezclaba vacunas de diferentes orígenes, o uno derivado de la enfermedad vesicular equina conocida como “grease“, denominada hoy horsepox o viruela equina.

Jenner ya había mencionado esta posible relación entre el cowpox y el horsepox en la revista “Inquiry” en 1798. A lo largo del siglo XIX y principios del XX, diversos médicos en Europa utilizaron la linfa vacunal derivada de caballos (horsepox) para la vacunación, observando resultados positivos. Sin embargo, el virus horsepox comenzó a desaparecer a principios del siglo XX, presumiblemente por un cambio positivo en las prácticas agropecuarias, lo que dificultó su estudio. En 1976, se identificó un brote de horsepox en Mongolia, lo que permitió aislar el virus causante, un poxvirus cuya secuencia genómica confirmó la relación con el origen de la vacuna antivariólica.

Los poxvirus, son una familia de virus grandes y complejos que infectan tanto a vertebrados como a invertebrados y producen vesículas o pústulas. El genoma de los orthopoxvirus, que incluye al virus de la viruela, cowpox, horsepox y otros virus relacionados, está compuesto por ADN de doble cadena y codifica hasta 200 proteínas. Todos los orthopoxvirus comparten antígenos comunes que inducen inmunidad cruzada, lo que explica por qué la infección con un orthopoxvirus protege contra otros orthopoxvirus. Esta propiedad fue clave para el éxito de la vacuna de Jenner.

El genoma de los orthopoxvirus muestra que la región central es conservada y codifica los genes esenciales para la replicación del ADN, las proteínas estructurales y el ensamblaje de las partículas virales, mientras que en cada extremo del genoma se encuentran regiones variables que contienen genes de virulencia y genes de modulación de la respuesta inmune del hospedero, haciendo este tipo de genoma muy complejo. La comparación del genoma de diferentes cepas del virus de la vacuna moderna muestra modificaciones o lesiones en sus extremos. Esta pérdida de genes podría deberse a una selección de virus con mayor inmunogenicidad (capacidad de una sustancia para provocar una respuesta inmune en el cuerpo) y menor reactogenicidad (reacciones adversas provocadas por las vacunas). En 2017, el grupo de investigación del Dr. Esparza descubrió que una vacuna antivariólica producida en 1902 en Filadelfia estaba basada en un virus horsepox, pero al analizar su genoma descubrieron en sus extremos características de la vacuna moderna o vaccinia. Esto los llevó a considerar el análisis de más vacunas antiguas para rastrear la evolución de la vacuna desde su ancestro horsepox hasta las versiones modernas.

Así fue como llegaron al análisis de la vacuna producida en 1939 por el Dr. Jorge Lleras Parra, junto a otras 26 de diferentes colecciones privadas o de museos. La vacuna del Dr. Lleras mostraba una región central conservada del genoma, característica del horsepox, una deleción típica del extremo 3 (tipo de mutación genética que se produce cuando se pierde un segmento de ADN) y una inserción en el extremo 5. Los resultados aún no se han publicado pero el estudio de estas vacunas y sus diferentes mutaciones sugiere que el virus evolucionaba para adaptarse a las necesidades de producción masiva de la vacuna.

Los estudios más recientes de las vacunas antiguas y modernas contra la viruela revelan tres grupos principales o “clados”. El segundo clado, incluye las vacunas producidas antes de 1940, basadas en el virus horsepox. Los clados uno y tres incluyen las vacunas modernas, basadas en el virus Vaccinia. Ninguna de estas vacunas muestra una relación filogenética con el virus de cowpox. Aunque la leyenda habla de la vaca y la ordeñadora, en realidad Jenner inoculó tanto con cowpox como con horsepox, y al pertenecer ambos virus al género orthopoxvirus, confirieron inmunidad cruzada contra la viruela.

Por su parte, el Dr. Eduardo Aycardi Barrero, médico veterinario y PhD. en virología y microbiología industrial, se refirió a la investigación e innovación para la producción de vacunas en Colombia y el mundo. El doctor Aycardi ha desarrollado una serie de plantas de producción de vacunas en Asia contra la encefalitis japonesa, la rabia humana, la rabia canina y la fiebre aftosa. Su historia con la vacuna antirrábica comenzó en 1985, cuando la Fundación Rockefeller, al notar la baja calidad de las vacunas existentes y su alto costo, decidió ayudar a países en desarrollo a producir sus propias vacunas. En ese momento, las vacunas se fabricaban con tejido nervioso de animales, requerían múltiples dosis y eran costosas. La Fundación y la OMS se encargaron de visitar 14 países, escogieron a Colombia y la empresa VECOL, que producía vacunas en cultivos celulares y células en suspensión con una tecnología más avanzada, fue la elegida.

A través de un convenio con el Instituto Nacional de Holanda y el doctor Anton van Vessel, experto en cultivos celulares, se inició la investigación para producir una vacuna con células VERO in vitro, que eliminaba la necesidad de usar animales y permitía un escalamiento industrial. Infortunadamente el doctor Van Vessel falleció repentinamente tras un año de trabajo y se hizo necesario buscar nuevos socios. Surge entonces el Institut Armand Frappier – IAF en Canadá en 1990, pero entra en un proceso de privatización en 1992 que sumado a obstáculos políticos y boicots comerciales de multinacionales no interesadas en el surgimiento del proyecto, hacen que la Fundación Rockefeller decida financiar directamente a VECOL y al Instituto Nacional de salud para manejar el control de calidad.

En 1996 logran producir una vacuna eficaz, a gran escala y con nueva tecnología. La vacuna fue registrada y distribuida por un tiempo en varios países, pero en 2001 cambios en la mesa de directivos de VECOL, que consideraban que era difícil mercadear vacunas para humanos, frenan 14 años de desarrollo y la posibilidad de convertirnos un país productor de vacunas, volvimos a ser importadores. En 2002, y ante la falta de interés de organismos gubernamentales, la tecnología fue exportada a China donde la empresa CDBIO mostró interés tras una conferencia del Dr. Aycardi. Allí se estableció un contrato para producir la vacuna a gran escala, logrando una producción masiva de 20 a 30 millones de dosis anuales. El desarrollo tomó 2 años y la vacuna fue registrada en 2005, un éxito comercial que ha producido cerca de 60 millones de dosis anuales. Cerca de 80 millones de personas han sido vacunadas.

El progreso de la tecnología de la vacuna ha sido impresionante, pasando de microesferas a discos más eficientes que permiten cultivos celulares de hasta 30 millones de células por centímetro cúbico, con purificación cromatográfica y una formulación sin efectos secundarios. A través de transferencias de tecnología, han capacitado personal en diversos países. El Dr. Aycardi actualmente se encuentra desarrollando vacunas contra la encefalitis japonesa, peste porcina y fiebre aftosa.

A pesar de los éxitos en la producción y expansión de la vacuna, el desafío sigue siendo el establecimiento de sistemas de producción autónomos en países en desarrollo, enfrentándose a la competencia de multinacionales y barreras políticas internacionales.

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Intervenciones en:

SESQUICENTENARIO DEL NACIMIENTO DE JORGE LLERAS PARRA PIONERO DE PRODUCCIÓN DE VACUNAS EN COLOMBIA

Nota. Victoria Rodríguez G. Comunicaciones Academia Nacional de Medicina